Εντερικό μικροβίωμα και μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος

Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) χαρακτηρίζεται από υπερβολική ενδοηπατική συσσώρευση λίπους, δηλαδή στεάτωση, χωρίς σημαντική κατανάλωση αλκοόλ. Η ηπατική στεάτωση ορίζεται ως η συσσώρευση λίπους, σε >5% των ηπατοκυττάρων. H NAFLD μπορεί να υπάρχει σε διάφορες μορφές που κυμαίνονται από απλή στεάτωση έως μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH), η οποία είναι μια προοδευτική μορφή, που χαρακτηρίζεται από στεάτωση, διόγκωση των ηπατοκυττάρων και φλεγμονή. Σε αντίθεση με την απλή στεάτωση, η NASH δεν είναι αναστρέψιμη και μπορεί τελικά να εξελιχθεί σε ίνωση, κίρρωση ή ακόμα και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC).

Το πρώτο στάδιο της αλκοολικής ηπατικής νόσου (ALD) χαρακτηρίζεται επίσης από ηπατική στεάτωση. Ωστόσο, σε αντίθεση με τη NAFLD, η κύρια αιτία της ALD, δηλαδή η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ, είναι γνωστή και η νόσος μπορεί να προληφθεί. Η αιθανόλη πιθανότατα δεν παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της NAFLD, αλλά συζητείται ως ένας από τους πιθανούς παράγοντες.

Η NAFLD συνδέεται στενά με πολλά χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας, της αντίστασης στην ινσουλίνη, της υπερλιπιδαιμίας και της υπέρτασης και αυξάνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου (CVD) και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (T2DM). Επομένως, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι η κύρια αιτία θανάτου σε ασθενείς με NAFLD δεν είναι η ηπατική ανεπάρκεια, αλλά η καρδιαγγειακή νόσος.

Η NAFLD είναι η πιο κοινή χρόνια ηπατική πάθηση στις ΗΠΑ και την Ευρώπη. Ο παγκόσμιος επιπολασμός της αυξάνεται ραγδαία και σήμερα υπολογίζεται στο 24%. Τα υψηλότερα ποσοστά αναφέρονται στη Μέση Ανατολή (32%) και τη Νότια Αμερική (31%) και τα χαμηλότερα στην Αφρική (14%).

Η παθογένεση της NAFLD είναι πολύπλοκη και δεν είναι πλήρως κατανοητή. Επί του παρόντος θεωρείται ότι η NAFLD προκαλείται από μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων, κυρίως διατροφικών, διαταραχών του εντερικού μικροβιώματος και παραγόντων του ξενιστή.

Δυσβίωση του Εντερικού Μικροβιώματος

Οι ασθένειες του ήπατος, συμπεριλαμβανομένης της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD), της αλκοολικής ηπατικής νόσου (ALD), της κίρρωσης και του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σχετίζονται με δομικές και λειτουργικές αλλοιώσεις του εντερικού μικροβιώματος, γνωστές ως δυσβίωση. Η δυσβίωση συνήθως χαρακτηρίζεται από δύο βασικά χαρακτηριστικά: (1) τη μείωση ή την πλήρη απώλεια ορισμένων συμβιωτικών μικροβιακών ειδών. Η απώλεια ορισμένων μικροβιακών ειδών οδηγεί σε μειωμένη μικροβιακή ποικιλότητα, η οποία σχετίζεται με πολλές διαταραχές του ανοσοποιητικού και μεταβολικές διαταραχές και (2) την υπερανάπτυξη δυνητικά παθογόνων ειδών. Σε ένα υγιές εντερικό οικοσύστημα, τα παθογόνα αντιπροσωπεύουν ένα σχετικά χαμηλό ποσοστό του μικροβιώματος του εντέρου. Ωστόσο, σε πολλές παθήσεις, τα παθογόνα ξεπερνούν τα συμβιωτικά. Για παράδειγμα, η ανάπτυξη αρνητικών κατά Gram βακτηρίων από την οικογένεια Enterobacteriaceae , μια υποομάδα του φύλου των Proteobacteria, παρατηρείται συχνά σε πολλές ανοσο-μεσολαβούμενες και μεταβολικές παθήσεις συμπεριλαμβανομένου της NAFLD. Η αύξηση των Proteobacteria θεωρείται συχνά ως ένας πιθανός διαγνωστικός δείκτης δυσβίωσης και κινδύνου εμφάνισης νόσου.

Το διαφορετικό μικροβίωμα του εντέρου κάθε ατόμου μπορεί να προσδώσει στον ξενιστή μοναδική μεταβολική δυνατότητα και την ικανότητα προσαρμογής στο μεταβαλλόμενο περιβάλλον και τη διαθεσιμότητα των υποστρωμάτων. Με τη μείωση της μικροβιακής ποικιλότητας στις αστικές και βιομηχανικές κοινωνίες, αυτή η προσαρμοστικότητα χάνεται εν μέρει καθώς το ανθρώπινο μικροβίωμα του εντέρου αποκτάει νέες ικανότητες που στοχεύουν στην επεξεργασία της ζάχαρης και των ξενοβιοτικών.

Η δυσβίωση μπορεί να προκληθεί από παράγοντες που προέρχονται από τον ξενιστή, όπως το γενετικό υπόβαθρο, η κατάσταση της υγείας (λοίμωξη, φλεγμονή) και συνήθειες του τρόπου ζωής ή, ακόμη πιο σημαντικό, από περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως η διατροφή (με υψηλή περιεκτικότητα σε σάκχαρα, χαμηλή σε φυτικές ίνες), ξενοβιοτικά (αντιβιοτικά , φάρμακα, πρόσθετα τροφίμων, χλωριωμένο νερό) ή το «αποστειρωμένο» περιβάλλον.

Μεγάλες αλλαγές στο βακτηριακό και μυκητιασικό μικροβίωμα του εντέρου μπορούν να επιτευχθούν γρήγορα με αλλαγές στα μακροθρεπτικά συστατικά. Αυτές οι αλλαγές έχουν σημαντικές φυσιολογικές συνέπειες, καθώς δίαιτες πλούσιες σε ζωικές πρωτεΐνες ή απλά σάκχαρα επιδεινώνουν τη φλεγμονή του εντέρου.

Πρόσφατα, αρκετές ερευνητικές ομάδες, δημοσίευσαν δεδομένα που δείχνουν ότι ορισμένα μικρόβια του εντέρου είναι πολύ ευαίσθητα στα συντηρητικά τροφίμων και ότι η έκθεση σε κοινά συντηρητικά προάγει την υπερανάπτυξη των πρωτεοβακτηρίων. Έτσι, διαπίστωσαν ότι οι γαλακτωματοποιητές μεταβάλλουν άμεσα τη σύνθεση τουμικροβιώματος του εντέρου και μπορεί να προκληθεί φλεγμονή στο έντερο. Επιπλέον, δείχθηκε ότι το τεχνητό γλυκαντικό Splenda προάγει τη δυσβίωση των πρωτεοβακτηρίων. Επιπλέον, η στεβιοσίδη, ένα άλλο γλυκαντικό χωρίς θερμίδες, έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί δομικές και λειτουργικές αλλαγές στη εντερικό μικροβίωμα. Τα τεχνητά γλυκαντικά χωρίς θερμίδες έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως ως υποκατάστατα ζάχαρης και ο κύριος σκοπός τους ήταν να μειώσουν την ενεργειακή πρόσληψη και να αποτρέψουν την ανάπτυξη παχυσαρκίας και μεταβολικού συνδρόμου. Δυστυχώς, συχνά προκαλούν δυσβίωση και οδηγούν σε δυσανεξία στη γλυκόζη με τρόπο εξαρτώμενο από το μικροβίωμα, προκαλώντας έτσι τις επιβλαβείς μεταβολικές επιδράσεις που είχαν σκοπό να αποτρέψουν.

Παράγοντες που προέρχονται από τον ξενιστή που τροποποιούν το φορτίο και τη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου είναι βακτηριοκτόνες ουσίες που παράγονται από τους γαστρικούς αδένες και το συκώτι, π.χ. γαστρικό οξύ και χολή, και αντιμικροβιακά μόρια, όπως ντιφενσίνες, λυσοζύμες και αντιβακτηριακές λεκτίνες που παράγονται από τα κύτταρα Paneth ή ανοσοσφαιρίνες που παράγονται από τα πλασματοκύτταρα.

Συνέπειες της Δυσβίωσης

Το δυσβιοτικό μικροβίωμα μπορεί να επηρεάσει (1) το ανοσοποιητικό σύστημα (2) τον μεταβολισμό του ξενιστή και (3) την ακεραιότητα του βλεννογόνου μέσω διαφόρων μηχανισμών. Οι μηχανισμοί ρύθμισης του ανοσοποιητικού συστήματος περιλαμβάνουν τη ρύθμιση της σηματοδότησης του φλεγμονώδους συστήματος μέσω μικροβιακών μεταβολιτών, τη ρύθμιση της σηματοδότησης του υποδοχέα τύπου Toll (TLR) και του υποδοχέα τύπου NOD (NLR), την μείωση της εκκριτικής IgA (SIgA), τη μετατόπιση της ισορροπίας μεταξύ ρυθμιστικών και προφλεγμονωδών ομάδων των Τ κυττάρων και άλλα. Οι μηχανισμοί ρύθμισης του μεταβολισμού περιλαμβάνουν διάφορες επιδράσεις στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων που προκαλούνται από αλλαγές στη σύνθεση των χολικών οξέων, την παραγωγή λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας (SCFAs) από διαιτητικές ίνες, τη μετατροπή της χολίνης σε TMA και πολλά άλλα. Η ακεραιότητα του εντερικού βλεννογόνου θα μπορούσε να διαταραχθεί από την ακεταλδεΰδη που παράγεται από το μικροβίωμα από εξωγενή ή ενδογενή αιθανόλη, από την άμεση βλεννολυτική δραστηριότητα και άλλους μηχανισμούς.

Το εάν η δυσβίωση είναι άμεση αιτία της NAFLD ή απλώς αντανακλά αλλαγές που σχετίζονται με τη νόσο στο ανοσοποιητικό σύστημα και το μεταβολισμό του ξενιστή παραμένει ασαφές. Ωστόσο, υπάρχουν πολλά στοιχεία τόσο από προκλινικές όσο και από κλινικές μελέτες που υποδηλώνουν ότι η δυσβίωση του εντερικού μικροβιώματος παίζει βασικό ρόλο στην έναρξη της νόσου και στη συντήρησή της.

Μικρόβια που Σχετίζονται με τη NAFLD

Οι αλλοιώσεις της μικροχλωρίδας του εντέρου που σχετίζονται με τη NAFLD εξαρτώνται από τα κλινικά στάδια της νόσου. Τα πιο τυπικά γενικά χαρακτηριστικά της εξέλιξης της νόσου περιλαμβάνουν τη μείωση της ποικιλότητας των μικροβίων, την αφθονία αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, κυρίως Proteobacteria (φύλο), και μια μείωση των θετικών κατά Gram βακτηρίων, κυρίως των Firmicutes (φύλο). Λειτουργικά, υπάρχει επίσης μια μετατόπιση από τα ωφέλιμα σε επιβλαβή μικρόβια που οδηγεί στην ανάπτυξη ενός προφλεγμονώδους και μεταβολικά τοξικού εντερικού περιβάλλοντος με αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία του εντερικού φραγμού, την έκθεση του ήπατος σε διαιτητικούς παράγοντες και παράγοντες που προέρχονται από το μικροβίωμα και την εξέλιξη της NAFLD.

Τα είδη των μικροβίων που σχετίζονται με τη NAFLD είναι τα ίδια εν μέρει με αυτά που βρίσκονται σε άλλες μεταβολικές ασθένειες. Για παράδειγμα, τα επίπεδα του Faecalibacterium prausnitzii μειώνονται στην κίρρωση καθώς και στην παχυσαρκία, τον ΣΔ2 ή σε εντερικές διαταραχές, όπως το IBD ή το IBS. Το F. prausnitzii θεωρείται ευεργετικό μικρόβιο για τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές του. Ένα άλλο στέλεχος, το Bacteroides vulgatus , το οποίο είναι αυξημένο στην προχωρημένη ίνωση, σχετίζεται με σοβαρή παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη και αυξημένα επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Είναι ενδιαφέρον ότι οι ασθενείς με κίρρωση έχουν συχνά μεγαλύτερη αφθονία μικροβιακών στελεχών της στοματικής κοιλότητας, όπως Prevotella, Veillonella και Streptococcus, στο μικροβίωμα του εντέρου, τα οποία γενικά δεν υπάρχουν σε υγιή άτομα.

Σε αντίθεση με τους ασθενείς με αλκοολική ηπατική νόσο που έχουν δυσβίωση που χαρακτηρίζεται από μειωμένη ποικιλομορφία και υπερανάπτυξη Candida, οι ασθενείς με NAFLD δεν έχουν αλλοιώσεις στο μυκοβίωμα (μύκητες) του εντέρου.

Άξονας Ήπατος-Εντέρου. Αμφίδρομη Σύνδεση

Ο άξονας εντέρου-ήπατος είναι μια αμφίδρομη επικοινωνία μέσω των χοληφόρων, της πυλαίας φλέβας και της συστηματικής κυκλοφορίας. Παράγοντες που προέρχονται από το ήπαρ, όπως τα χολικά οξέα, επηρεάζουν τη σύνθεση και τη λειτουργία του εντερικου μικροβιώματος και τα προϊόντα που προέρχονται από το έντερο, είτε διαιτητικά είτε μικροβιακά, ρυθμίζουν τη σύνθεση των χολικών οξέων και τον μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων στο ήπαρ. Για παράδειγμα, η διαταραχή του άξονα εντέρου-ήπατος από περιβαλλοντικούς παράγοντες που προκαλούν δυσβίωση του εντέρου και/ή αυξημένη εντερική διαπερατότητα οδηγεί σε προφλεγμονώδεις αλλαγές στο ήπαρ και η αδυναμία του να ρυθμίσει το εντερικό μικροβίωμα έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω εξέλιξη της νόσου.

Δυσλειτουργία του Εντερικού Φραγμού

Η βασική λειτουργία του εντερικού φραγμού είναι να προστατεύει τους ιστούς και τα όργανα από τα επιβλαβή περιεχόμενα του εντερικού αυλού, όπως παράσιτα, μικροοργανισμούς, μικροβιακούς μεταβολίτες, διαιτητικά αντιγόνα ή τοξίνες, διατηρώντας παράλληλα την απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών. Ο εντερικός φραγμός αποτελείται από πολλά λειτουργικά στοιχεία. Ο φυσικός φραγμός αποτελείται από συμβιωτικά βακτήρια, βλεννίνες που εκκρίνονται από τα καλυκοειδή κύτταρα και επιθηλιακά κύτταρα σφιχτά συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες στενών συνδέσεων. Ο ανοσολογικός φραγμός περιλαμβάνει συστατικά της κυτταρικής και χυμικής ανοσίας. Χυμικοί παράγοντες, όπως τα αντιμικροβιακά πεπτίδια και η εκκριτική Iga (sIgA), ελέγχουν το μέγεθος και τη σύνθεση του μικροβιώματος στον εντερικό αυλό. Τα κύρια αντιμικροβιακά πεπτίδια είναι οι ντιφενσίνες, οι καθελισιδίνες, οι λεκτίνες και άλλα που παράγονται από εξειδικευμένα επιθηλιακά κύτταρα και κύτταρα Paneth. Η sIgA εκκρίνεται από τα πλασματοκύτταρα της βασικής μεμβράνης, ενεργοποιείται από κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο και μεταφέρεται στον εντερικό αυλό από τα επιθηλιακά κύτταρα. H sIgA συνδέεται με μικροβιακά αντιγόνα και τοξίνες, προστατεύοντας τον εντερικό βλεννογόνο από βλάβη, μια διαδικασία γνωστή ως ανοσοαποκλεισμός. Άλλα ανοσολογικά συστατικά που προστατεύουν την ακεραιότητα του βλεννογόνου περιλαμβάνουν μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα που μεταφέρουν τα βακτήρια και αντιγόνα στους μεσεντέριους λεμφαδένες, επιτρέποντας την έναρξη και την ωρίμανση των Β και Τ κυττάρων.

Δεν υπάρχει συμφωνία ως προς το ποιοι παράγοντες συμβάλλουν σημαντικά στην αυξημένη εντερική διαπερατότητα, ωστόσο, υπάρχουν συσσωρευμένες ενδείξεις ότι περιβαλλοντικοί παράγοντες, ειδικά η ανθυγιεινή διατροφή που χαρακτηρίζεται από χαμηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες, υψηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη και σιρόπι καλαμποκιού (HFCS) και ορισμένα πρόσθετα τροφίμων παίζουν σημαντικό ρόλο. Για παράδειγμα, η χρόνια κατανάλωση φρουκτόζης σχετίζεται με διαταραχή των στενών συνδέσμων και αυξημένη εντερική διαπερατότητα. Η περίσσεια της μη απορροφηθείσας φρουκτόζης μεταβολίζεται από το εντερικό μικροβίωμα γεγονός που οδηγεί σε γαλακτική οξέωση. Άλλοι παράγοντες που καταστρέφουν τον εντερικό φραγμό περιλαμβάνουν την υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ, την κατανάλωση φαρμάκων συμπεριλαμβανομένων των αντιβιοτικών, το στρες και την έλλειψη σωματικής δραστηριότητας. Αυτοί οι παράγοντες επηρεάζουν τη διαπερατότητα του εντέρου είτε άμεσα είτε μέσω πρόκλησης δυσβίωσης του εντερικού μικροβιώματος.

Ήπαρ και Ανοσοποιητικό Σύστημα

Το ήπαρ είναι εξελικτικά προγραμματισμένο να ανέχεται την έκθεση χαμηλού επιπέδου σε αβλαβή διατροφικά και μικροβιακά αντιγόνα που διέρχονται μέσω της πυλαίας φλέβας. Η ηπατική ανοχή διατηρείται από τα ηπατικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (HAPC), τα οποία περιλαμβάνουν τα δενδριτικά κύτταρα, τα κύτταρα Kupffer και άλλα. Η παρουσίαση των αντιγόνων από τα HAPC στα Τ κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή των αποκρίσεων των Τ κυττάρων. Τα HAPCs εκκρίνουν επίσης αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως TGF-β και η ιντερλευκίνη 10 (IL-10), ως απόκριση στα χαμηλά επίπεδα των αντιγόνων που προέρχονται από το μικροβίωμα στο αίμα της πυλαίας. Αυτοί οι ανοσολογικοί μηχανισμοί οδηγούν στην επαγωγή ηπατικής ανοχής και έχει αποδειχθεί ότι προστατεύουν το ήπαρ από ηπατική βλάβη που προκαλείται από το ανοσοποιητικό. Ωστόσο, όταν καταστρέφεται ο εντερικός φραγμός, το ήπαρ υπερφορτώνεται με αντιγόνα από το έντερο, οδηγώντας σε απώλεια της ηπατικής ανοχής και στην ανάπτυξη ενός προφλεγμονώδους περιβάλλοντος και τελικά στην ανάπτυξη ηπατικής βλάβης.

Παράγοντες που Προέρχονται από το Έντερο (Μικροβιακοί, Διατροφικοί, και Προερχόμενοι από τον Ξενιστή)

Διάφοροι παράγοντες που προέρχονται από το έντερο και που συμμετέχουν στην παθογένεση της NAFLD μπορεί να προέρχονται από τη διατροφή, να είναι προϊόν του εντερικού μικροβιώματος ή να προέρχονται από τον ξενιστή. Διατροφικοί παράγοντες, όπως η αιθανόλη, η φρουκτόζη ή η χολίνη, μπορεί να δράσουν άμεσα ή μετά από επεξεργασία από το μικροβίωμα. Οι παράγοντες που προέρχονται από το μικροβίωμα περιλαμβάνουν μικροβιακά συστατικά, όπως το LPS και προϊόντα του μεταβολισμού του μικροβιώματος. Παράγοντες που προέρχονται από τον ξενιστή είναι, για παράδειγμα, τα πρωτογενή χολικά άλατα ή η βλεννίνη.

Συστατικά που Προέρχονται από το Εντερικό Μικροβίωμα

Η έκθεση του ήπατος σε ολόκληρα βακτήρια ή/και τα συστατικά τους είναι μικρή υπό φυσιολογικές συνθήκες. Ωστόσο, εάν ο φραγμός του εντέρου διαταραχθεί λόγω των άμεσων επιδράσεων διατροφικών παραγόντων, όπως η αιθανόλη ή η φρουκτόζη, ή έμμεσα λόγω της δυσβίωσης του εντέρου, το ήπαρ εκτίθεται σε σημαντικό μικροβιακό φορτίο. Η αυξημένη έκθεση σε μικροοργανισμούς και τα προϊόντα τους, όπως το LPS, η πεπτιδογλυκάνη, ιικό ή βακτηριακό DNA ή η βήτα-γλυκάνη των μυκήτων, οδηγεί στην πρόκληση προφλεγμονωδών αλλαγών. Αυτά τα συστατικά, συνολικά ονομάζονται επισημασμένα μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με μικρόβια (MAMPs), στη συνέχεια αναγνωρίζονται από τα ανοσοκύτταρα του ήπατος (κύτταρα Kupffer, δενδριτικά κύτταρα, κύτταρα ΝΚ και άλλα). Η ενεργοποίηση και η μακροχρόνια διατήρηση της φλεγμονής οδηγεί σε ίνωση, κίρρωση ή ακόμα και ηπατοκυτταρικό καρκίνο.

Οι μεταβολίτες που προέρχονται από τα μικρόβια και που εμπλέκονται στην παθογένεση της NAFLD περιλαμβάνουν τον μεταβολίτη χολίνης τριμεθυλαμίνη (TMA), τα δευτερογενή χολικά οξέα δεοξυχολικό οξύ (DCA) και λιθοχολικό οξύ (LCA) και τα λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου (SCFA).

Φρουκτόζη

Η φρουκτόζη είναι ένας μονοσακχαρίτης που υπάρχει φυσικά στα φρούτα και το μέλι. Ωστόσο, η φρουκτόζη είναι επίσης ένα κύριο συστατικό του σιροπιού καλαμποκιού υψηλής περιεκτικότητας σε φρουκτόζη (HFCS), ενός γλυκαντικού που παρασκευάζεται από άμυλο καλαμποκιού και σακχαρόζης, ενός δισακχαρίτη γλυκόζης-φρουκτόζης. Η έκθεση του ανθρώπινου οργανισμού σε σάκχαρα που περιείχαν φρουκτόζη ήταν ιστορικά πολύ χαμηλή. Πριν από διακόσια χρόνια, η ετήσια κατά κεφαλήν κατανάλωση ζάχαρης στην Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες ήταν περίπου 8 κιλά. Μέχρι το 1900, η κατανάλωση είχε αυξηθεί σχεδόν στα 40 kg ενώ η τρέχουσα κατανάλωση γλυκαντικών που περιέχουν φρουκτόζη, συμπεριλαμβανομένου του HFCS, είναι κοντά στα 70 kg ανά άτομο ετησίως.

Πληθώρα στοιχείων τόσο από προκλινικές όσο και από κλινικές μελέτες υποδηλώνουν σημαντικό ρόλο για τη φρουκτόζη στην παθογένεση της NAFLD καθώς επίσης και της μη-αλκοολικής στεατοηπατίτιδας (NASH). Η φρουκτόζη είναι γνωστό ότι προκαλεί δυσβίωση του εντερικού μικροβιώματος και αυξάνει τη διαπερατότητα του εντερικού φραγμού λόγω της καταστροφής των στενών συνδέσεων. Άλλες ιστολογικές αλλαγές στο εντερικό τοίχωμα που προκαλούνται από τη φρουκτόζη περιλαμβάνουν λέπτυνση των βλεννογόνων, απώλεια κρυπτών και αδένων και οίδημα της βασικής μεμβράνης. Η μετατόπιση των αντιγόνων που προέρχονται από το μικροβίωμα στο ήπαρ έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και την ηπατική φλεγμονή.

Είναι σημαντικό ότι η φρουκτόζη έχει επίσης άμεσες και βλαβερές επιδράσεις στο συκώτι. Ο μοναδικός μεταβολισμός της φρουκτόζης, ο οποίος διαφέρει από τον μεταβολισμό της γλυκόζης, οδηγεί σε μείωση του ATP, στη δημιουργία ουρικού οξέος, σε μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες, σε de novo λιπογένεση και διακοπή της βήτα-οξείδωσης των λιπιδίων. Είναι πολύ πιθανό ότι η χρόνια έκθεση σε υψηλές ποσότητες φρουκτόζης από τη διατροφή μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση ηπατικού λίπους ή ακόμα και στην ανάπτυξη NASH.

Χολίνη και Μεταβολίτες της

Για τον άνθρωπο και πολλά ζώα, η χολίνη είναι ένα απαραίτητο θρεπτικό συστατικό με πολλές λειτουργίες. Απαιτείται για τη σύνθεση της φωσφατιδυλοχολίνης, η οποία με τη σειρά της απαιτείται για τη σύνθεση των κυτταρικών μεμβρανών και της VLDL, που είναι υπεύθυνη για τη μεταφορά των τριγλυκεριδίων έξω από το ήπαρ. Η χολίνη είναι επίσης απαραίτητη για την παραγωγή της ακετυλοχολίνης, του κύριου νευροδιαβιβαστή του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η de novo παραγωγή είναι δυνατή αλλά περιορισμένη, επομένως το μεγαλύτερο μέρος της χολίνης πρέπει να λαμβάνεται από τη διατροφή. Τροφές πλούσιες σε χολίνη περιλαμβάνουν κρόκους αυγών, μοσχαρίσιο συκώτι, κρέας και ψάρι. Μια δίαιτα με έλλειψη μεθειονίνης/χολίνης έχει χρησιμοποιηθεί για την πρόκληση λιπώδους ηπατικής νόσου σε πειραματόζωα και η χορήγηση συμπληρωμάτων χολίνης αναστρέφει τη νόσο. Η ανεπάρκεια χολίνης στους ανθρώπους σχετίζεται με NAFLD, μυϊκή βλάβη και ελαττώματα του νευρικού σωλήνα. Είναι ενδιαφέρον ότι πριν από 25 χρόνια, ερευνητές έδειξαν ότι οι ασθενείς με ολική παρεντερική διατροφή αναπτύσσουν ηπατική στεάτωση, η οποία μπορούσε να αντιστραφεί με ενδοφλέβια χορήγηση συμπληρωμάτων χολίνης.

Ωστόσο, υπό ορισμένες συνθήκες, η χολίνη μπορεί να διαδραματίσει αρνητικό ρόλο στην παθογένεση της NAFLD επειδή συγκεκριμένες ομάδες βακτηρίων του εντέρου μπορούν να την μετατρέψουν σε τριμεθυλαμίνη (TMA) η οποία μεταφέρεται μέσω της πυλαίας φλέβας στο ήπαρ όπου μεταβολίζεται περαιτέρω σε Ν-οξείδιο τριμεθυλαμίνης (TMAO) το οποίο είναι επιβλαβής μεταβολίτης. Ο ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου στο μεταβολισμό της χολίνης είνα καλά τεκμηριωμένος από το γεγονός ότι η διατροφική συμπληρωματική λήψη χολίνης σε ποντίκια χωρίς μικρόβια δεν αυξάνει τα επίπεδα της TMA στο πλάσμα σε αντίθεση με τα συμβατικά ποντίκια. Τα αυξημένα επίπεδα TMAO στον ορό συνδέονται σταθερά με ηπατική στεάτωση τόσο σε προκλινικές όσο και σε κλινικές μελέτες.

Η μετατροπή της χολίνης από το μικροβίωμα φαίνεται να εμπλέκεται στην παθογένεση της NAFLD με τουλάχιστον δύο μηχανισμούς. Πρώτον, μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του ήπατος σε χολίνης, η οποία οδηγεί σε αναποτελεσματική διακίνηση των σωματιδίων VLDL από το ήπαρ, συσσώρευση λιπιδίων και φλεγμονή του ήπατος. Δεύτερον, τα αυξημένα επίπεδα TMAO στο ήπαρ προάγουν τη NAFLD αυξάνοντας την αντίσταση στην ινσουλίνη και μειώνοντας την ανοχή στη γλυκόζη. Επιπλέον, το TMAO, μειώνοντας τη δραστηριότητα των ενζύμων CYP7A1 και CYP27A1, μειώνει τη μετατροπή της χοληστερόλης σε χολικά οξέα. Τα αυξημένα επίπεδα TMAO σχετίζονται όχι μόνο με τη NAFLD, αλλά και με άλλες μεταβολικές ασθένειες, όπως η αθηροσκλήρωση, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και ο διαβήτης τύπου II.

Λιπαρά Οξέα Βραχείας Αλύσου (SCFA)

Τα SCFA είναι λιπαρά οξέα με λιγότερους από έξι άτομα άνθρακα και τα πιο σημαντικά SCFA είναι το οξικό, προπιονικό και βουτυρικό. Παράγονται από to εντερικό μικροβίωμα κυρίως από διαιτητικό μη αφομοιώσιμο άμυλο και φυτικές ίνες στο παχύ έντερο και τόσο η σύνθεση του μικροβιώματος όσο και η πηγή των μη αφομοιώσιμων ινών καθορίζουν ποια SCFA παράγονται. Παίζουν σημαντικό ρόλο σε πολλές διαφορετικές φυσιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης της λειτουργίας του εντερικού φραγμού, της ανοσορύθμισης, του μεταβολισμού της γλυκόζης και των λιπιδίων και της ρύθμισης της όρεξης. Ωστόσο, τα αυξημένα επίπεδα των SCFA στα κόπρανα βρέθηκαν να σχετίζονται με την NAFLD (βουτυρικό και προπιονικό) και την ηπατική ίνωση (μυρμηκικό και οξικό). Οι πιθανοί παθογενετικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση των υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G (GPRs) GPR41 και GPR43, οι οποίοι πυροδοτούν την απελευθέρωση μιας ορμόνης του εντέρου, του πεπτιδίου YY (PYY), από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα, η οποία επιβραδύνει τον εντερικό χρόνο διέλευσης και αυξάνει την απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών που οδηγεί σε συσσώρευση λιπιδίων στο ήπαρ. Η εισροή SCFA στο ήπαρ μέσω της πυλαίας φλέβας πυροδοτεί τη γλυκονεογένεση (προπιονικό) και τη συσσώρευση τριγλυκεριδίων (οξικό), τα οποία και τα δύο σχετίζονται με τη NAFLD.

Από την άλλη πλευρά, το βουτυρικό είναι μια κύρια πηγή ενέργειας για τα κύτταρα του παχέος εντέρου και η συμπλήρωση τριβουτυρίνης, ενός προφαρμάκου βουτυρικού, καθώς και οξικού και προπιονικού, αποδείχθηκε ότι προστατεύει από την επαγόμενη από τη διατροφή παχυσαρκία, την ηπατική στεάτωση και την αντίσταση στην ινσουλίνη.

Τα δεδομένα για τις ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις των SCFA είναι ως επί το πλείστον θετικά, δηλαδή ευνοούν την επαγωγή αντιφλεγμονωδών Τ κυττάρων. Ωστόσο, υπάρχουν στοιχεία ότι τα SCFAs μπορεί, υπό ορισμένες συνθήκες, να επάγουν προφλεγμονώδη Τ κύτταρα, όπως τα Th1 και Th17.

Αιθανόλη και οι Μεταβολίτες της

Ακόμη και υγιή άτομα χωρίς κατανάλωση αλκοόλ έχουν χαμηλά επίπεδα αιθανόλης στο αίμα και το εντερικό μικροβίωμα είναι μία από τις πηγές ενδογενούς αιθανόλης. Ορισμένα στελέχη του ανθρώπινου εντέρου, όπως η Klebsiella pneumoniae , είναι σημαντικοί παραγωγοί αλκοόλ.

Το NAFLD έχει συσχετιστεί με αυξημένα επίπεδα αιθανόλης και των μεταβολιτών της, οξικό οξύ και ακεταλδεΰδης στον αυλό του εντέρου και στον ορό. Ωστόσο, η σημασία της ενδογενούς παραγωγής αιθανόλης στην παθογένεση της NAFLD δεν είναι ξεκάθαρη και απαιτείται περαιτέρω έρευνα.

Τα αυξημένα επίπεδα ενδογενούς αιθανόλης και των μεταβολιτών της τροφοδοτούν την εξέλιξη της νόσου με διάφορους μηχανισμούς. Στο έντερο, η αιθανόλη και ο μεταβολίτης της, η ακεταλδεΰδη, αυξάνουν την εντερική διαπερατότητα διεγείροντας την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών, μειώνοντας την παραγωγή AMPs και διαταράσσοντας τις στενές συνδέσεις. Αυτό οδηγεί σε δυσλειτουργία του φραγμού του εντέρου, τη μετατόπιση μορίων που προέρχονται από το μικροβίωμα στο ήπαρ με αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών και την επαγωγή λιπογένεσης. Στο ήπαρ, η αιθανόλη διαταράσσει το μεταβολισμό των λιπιδίων προκαλώντας πρόσληψη λιπαρών οξέων και de novo λιπογένεση, μειώνοντας την οξείδωση των λιπαρών οξέων και αναστέλλοντας την εξαγωγή VLDL. Η συνεχής έκθεση σε αιθανόλη αυξάνει επίσης τη δραστηριότητα του οξειδωτικού ενζύμου της αιθανόλης CYP2E1, το οποίο οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών, οι οποίες μαζί με αυξημένα επίπεδα ακεταλδεΰδης και οξικού οξέος, δημιουργούν περαιτέρω ηπατικές βλάβες.

Είναι ενδιαφέρον ότι η εντερικό μικροβίωμα μπορεί επίσης να μεταβολίσει την αιθανόλη και να προστατεύσει το ήπαρ από τη βλάβη που προκαλείται από το αλκοόλ. Αυτό τεκμηριώθηκε καλά από μια μελέτη σε ποντίκια χωρίς μικρόβια που έδειξε ότι η απουσία μικροβίων οδηγεί σε αυξημένη έκθεση στο ήπαρ σε αιθανόλη, αυξημένη έκφραση των ενζύμων μεταβολισμού της αιθανόλης και επιδείνωση της ηπατικής στεάτωσης. Επομένως, το εντερικό μικροβίωμα παίζει ουσιαστικό ρόλο στο μεταβολισμό της αιθανόλης καθώς μπορεί είτε να αυξήσει είτε να μειώσει την έκθεση του ξενιστή στην αιθανόλη ανάλογα με τη σύνθεση και τη λειτουργική του ρύθμιση.

Χολικά Οξέα και οι Μεταβολίτες τους

Τα πρωτογενή χολικά οξέα (BAs), δηλαδή το χολικό και το χηνοδεοξυχολικό, είναι οργανικά μόρια που συντίθενται σε μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων από τη χοληστερόλη στα περικεντρικά ηπατοκύτταρα και εκκρίνονται με τη μορφή συζευγμένων χολικών αλάτων με γλυκίνη/ταυρίνη μέσω του χοληδόχου πόρου μαζί με άλλα συστατικά χολής όπως χολερυθρίνη, χοληστερόλη, αμινοξέα, πορφυρίνες και ξενοβιοτικά, στο δωδεκαδάκτυλο. Τα χολικά οξέα έχουν και υδρόφιλα και υδρόφοβα μέρη, καθιστώντας τα εξαιρετικούς γαλακτωματοποιητές. Επομένως, η κύρια λειτουργία των χολικών οξέων και των αλάτων τους είναι να διευκολύνουν την πέψη και την απορρόφηση των λιπιδίων και των λιποδιαλυτών βιταμινών. Η σχέση με τη εντερικό μικροβίωμα είναι αμφίδρομη. Τα χολικά οξέα εμποδίζουν την υπερανάπτυξη βακτηρίων στο λεπτό έντερο (SIBO) και ελέγχουν τη σύνθεση του μικροβιώματος, και από την άλλη πλευρά, το μικροβίωμα μπορεί να μεταβολίσει τα χολικά άλατα πίσω σε πρωτογενή ή περαιτέρω σε δευτερεύοντα, δηλαδή δεοξυχολικό και λιθοχολικό. Το 95% των χολικών οξέων και των αλάτων τους απορροφάται ενεργά στον ειλεό, μεταφέρεται μέσω της πυλαίας φλέβας πίσω στο ήπαρ και ανακυκλώνεται. Το υπόλοιπο απορροφάται παθητικά στο παχύ έντερο ή απεκκρίνεται.  Αρκετές προκλινικές και κλινικές μελέτες συσχετίζουν τη διαταραχή του μεταβολισμού των χολικών οξέων με τη NAFLD.

Θεραπείες με Βάση το Μικροβίωμα

Η βαθιά γνώση του εντερικού μικροβιώματος θα μπορούσε να αξιοποιηθεί για θεραπευτικούς σκοπούς σε διάφορα επίπεδα. Πρώτον, ολόκληρες κοινότητες μικροβίων μπορεί να αποκατασταθούν χρησιμοποιώντας την μεταμόσχευση εντερικού περιεχομένου. Δεύτερον, μεμονωμένα στελέχη (προβιοτικά) θα μπορούσαν να εισαχθούν στη εντερικό μικροβίωμα για την παροχή της λειτουργικότητας που λείπει, ενώ επιβλαβή ή ανεπιθύμητα στελέχη μπορεί να μειωθούν χρησιμοποιώντας αντιβιοτικά, αντιμυκητιασικά ή βακτηριοφάγους. Επίσης, τα μικροβιακά μεταβολικά μονοπάτια θα μπορούσαν να αποτελέσουν στόχο για τη μείωση ή τον αποκλεισμό της παραγωγής επιβλαβών μεταβολιτών ή στην τόνωση της παραγωγής εκείνων που είναι ωφέλιμοι.

Τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα την μεταμόσχευση εντερικού περιεχομένου (FMT) στη θεραπεία της NAFLD είναι περιορισμένα. Μέχρι σήμερα, η FMT έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε κιρρωτικούς ασθενείς με ηπατική εγκεφαλοπάθεια και αλκοολική ηπατίτιδα.

Τα προβιοτικά, τα πρεβιοτικά και τα συνβιοτικά έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της NAFLD. Τα προβιοτικά είναι μη παθογόνοι ζωντανοί μικροοργανισμοί που, όταν καταναλώνονται, μπορούν να έχουν θετική επίδραση στην υγεία του ξενιστή. Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα προβιοτικά σε κλινικές δοκιμές είναι οι γαλακτοβάκιλλοι, οι στρεπτόκοκκοι και τα bifidobacteria. Τα πρεβιοτικά ορίστηκαν αρχικά ως άπεπτα διατροφικά συστατικά που διεγείρουν επιλεκτικά την ανάπτυξη και τη δραστηριότητα των ωφέλιμων βακτηρίων του εντέρου. Ωστόσο, αυτός ο ορισμός επεκτάθηκε αργότερα για να συμπεριλάβει όχι μόνο πρεβιοτικά με βάση τις ίνες αλλά και άλλα υποστρώματα που χρησιμοποιούνται επιλεκτικά από το εντερικό μικροβίωμα και παρέχουν οφέλη για την υγεία. Ο νέος ορισμός περιλαμβάνει όχι μόνο άπεπτους υδατάνθρακες όπως φρουκτο-ολιγοσακχαρίτες (FOS), γαλακτο-ολιγοσακχαρίτες (GOS) και trans-γαλακτο-ολιγοσακχαρίτες (TOS), αλλά και άλλες ουσίες όπως πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFAs) και πολυφαινόλες που έχουν την ικανότητα να ρυθμίζουν το εντερικό μικροβίωμα. Τα συνβιοτικά είναι ένα μείγμα προβιοτικών και πρεβιοτικών που έχουν ευεργετικά αποτελέσματα στον ξενιστή. Δεδομένα τόσο από πειραματόζωα όσο και από κλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι τα προβιοτικά/συνβιοτικά έχουν τη δυνατότητα να βελτιώσουν τη δυσβίωση που σχετίζεται με τη NAFLD και την ηπατική παθολογία. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι η χρήση προβιοτικών/συνβιοτικών συσχετίστηκε με βελτίωση των ηπατικών δεικτών της ηπατικής φλεγμονής, της ηπατικής ελαστικότητας και της στεάτωσης σε ασθενείς με NAFLD.

Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στον χειρισμό του μικροβιώματος για την αύξηση της παραγωγής προστατευτικών μεταβολιτών ή για τον αποκλεισμό/μείωση της παραγωγής επιβλαβών μεταβολιτών είναι επίσης ελπιδοφόρες. Για παράδειγμα, η μετατροπή της διατροφικής χολίνης σε TMA από τα μικρόβια μπορεί να αποκλειστεί από την 3,3-διμεθυλ-1-βουτανόλη, η οποία είναι ένα δομικό ανάλογο της χολίνης. Ο χειρισμός μικροβίων για την αύξηση της παραγωγής SCFA μπορεί επίσης να είναι χρήσιμος καθώς τα προ-κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η συμπληρωματική λήψη SCFA βελτιώνει την ηπατική στεάτωση. Για παράδειγμα, η λήψη τριβουτυρίνης, ενός προφαρμάκου βουτυρικού, προστάτευσε τα ποντίκια από την παχυσαρκία, την αντίσταση στην ινσουλίνη και την ηπατική στεάτωση, ενώ η λήψη οξικού και προπιονικού προλαμβάνει την αύξηση βάρους που προκαλείται από τη διατροφή, την ηπατική στεάτωση και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Άλλοι πολλά υποσχόμενοι θεραπευτικοί στόχοι είναι τα μονοπάτια σηματοδότησης FXR και TGR5 που ρυθμίζουν το μεταβολισμό των χολικών οξέων.

Συμπέρασμα

Όλο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι η εντερικό μικροβίωμα παίζει κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση της NAFLD. Οι μεταβολίτες που προέρχονται από το έντερο, είτε είναι ωφέλιμοι είτε επιβλαβείς, μεταφέρονται μέσω της πυλαίας φλέβας απευθείας στο ήπαρ για περαιτέρω επεξεργασία, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής ενέργειας, της αποτοξίνωσης και της σύνθεσης. Προβλήματα προκύπτουν όταν το ήπαρ υπερφορτώνεται με επιβλαβή, τοξικά ή προφλεγμονώδη μόρια λόγω κακών διατροφικών συνηθειών, δυσβίωσης του εντερικού μικροβιώματος και/ή αυξημένης διαπερατότητας του εντέρου. Αυτά τα μόρια προέρχονται είτε από τη διατροφή (φρουκτόζη, αιθανόλη, πρόσθετα, αντιβιοτικά) είτε από το μικροβίωμα (LPS, βακτηριακό/ιικό DNA, TMA, δευτερογενή χολικά οξέα, αιθανόλη ή ακεταλδεΰδη) και επηρεάζουν αρνητικά τη φυσιολογία του ήπατος. Το δυσλειτουργικό ήπαρ δεν μπορεί να ελέγξει αποτελεσματικά τη εντερικό μικροβίωμα μέσω των χολικών οξέων και άλλων παραγόντων ρύθμισης του μικροβιώματος, με αποτέλεσμα τη δυσβίωση του εντέρου και δυσλειτουργία του εντερικού φραγμού. Αυτή η κατάσταση έχει επιβλαβείς επιπτώσεις στο ήπαρ, το έντερο και την ανθρώπινη υγεία γενικά.

Οι κύριοι παράγοντες προσβολής του εντερικού μικροβιώματος είναι περιβαλλοντικοί, ιδιαίτερα η διατροφή και τα φάρμακα. Οι γενετικοί παράγοντες παρέχουν το πεδίο για την παθογένεση της NAFLD, αλλά μπορεί να μην ευθύνονται για την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της NAFLD λόγω της σχετικά σταθερής φύσης τους.

Η ολοκληρωμένη κατανόηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ μικροβιώματος και ήπατος θα μας επιτρέψει να αναπτύξουμε αποτελεσματικές θεραπείες που βασίζονται στο μικροβίωμα. Υπάρχουν δύο κύριες προσεγγίσεις που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό. Η πρώτη προσέγγιση είναι ο άμεσος χειρισμός του εντερικού μικροβιώματος με την αφαίρεση των ανεπιθύμητων στελεχών, την εισαγωγή ευεργετικών στελεχών (κατά προτίμηση απομονωμένων από το υγιές μικροβίωμα του ανθρώπινου εντέρου) ή την αντικατάσταση του δυσβιοτικού μικροβιώματος με μεταμόσχευση εντερικού περιεχομένου (FMT). Η δεύτερη προσέγγιση βασίζεται στην εκμετάλλευση των μικροβιακών μεταβολιτών είτε με την πρόκληση είτε με τον αποκλεισμό της παραγωγής τους.

Συνοπτικά, ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων υποδηλώνει ότι η NAFLD προκαλείται και συντηρείται από το εντερικό μικροβίωμα που προσβάλλεται από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η βαθιά γνώση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ μικροβιώματος και ήπατος θα μας επιτρέψει να εισαγάγουμε νέες μη επεμβατικές διαγνωστικές και προγνωστικές μεθόδους που βασίζονται σε ειδικές για τη NAFLD υπογραφές μικροβιώματος και μεταβολιτών, καθώς και να αναπτύξουμε αποτελεσματικές θεραπείες με βάση το μικροβίωμα.

Βασίλης Ι. Σιδερής
Βιολόγος
Ιατρός Βιοπαθολόγος
Πιστοποιημένος Ιατρός Λειτουργικής Ιατρικής, CFMP^®