Γονιμότητα σε γυναίκες μεγαλύτερες των 40 ετών

Σήμερα, οι αλλαγές στα κοινωνικά πρότυπα έχουν οδηγήσει τα ζευγάρια και κυρίως τις γυναίκες, να αποκτούν παιδιά σχετικά αργά στη ζωή τους. Σύμφωνα με στατιστικές (οι περισσότερες αφορούν Αμερικάνους, αλλά η εμπειρία δείχνει ότι είναι παρόμοια στις περισσότερες δυτικές κοινωνίες και φυσικά και την Ελλάδα), οι γυναίκες άνω των 40 ετών είναι η μόνη ηλικιακή ομάδα όπου οι ρυθμοί των γεννήσεων βρίσκονται σε άνοδο. Σήμερα, περίπου το 3% των γεννήσεων πραγματοποιείται από γυναίκες άνω των 40 ετών και βεβαίως, υπάρχουν πολλές ιατρικές προκλήσεις σχετικά με την γονιμότητα στις γυναίκες αυτές. Το ποσοστό των γενετικά φυσιολογικών ωαρίων μειώνεται σε λιγότερο από 10% στις γυναίκες άνω των 40 ετών ενώ παρατηρείται και ένα υψηλό ποσοστό αποβολών (33%) που είναι ακόμη υψηλότερο σε γυναίκες ηλικίας άνω των 45 (> 50%). Παρόλο βέβαια που η γονιμότητα μπορεί να γίνει προβληματική πάνω από την ηλικία των 40, εντούτοις υπάρχουν και ορισμένα οφέλη. Οι γυναίκες που γεννούν μετά τα 40 έχουν υψηλότερα ποσοστά μόρφωσης και είναι πιο πιθανό να ασχολούνται πολύ περισσότερο με τα παιδιά τους σε σχέση με τις νεαρότερες μητέρες.

Εκτός από τα θέματα της γονιμότητας, υπάρχουν και υψηλότεροι κίνδυνοι για τα παιδιά που γεννιούνται από μεγαλύτερες μητέρες. Η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου Down για παράδειγμα σε γυναίκες άνω των 45 ετών φτάνει το 1 κάθε 12 γεννήσεις, σε σύγκριση με το 1/350 σε γυναίκες κάτω των 30 ετών. Τα ποσοστά αυτισμού είναι 50% υψηλότερα σε παιδιά, οι μητέρες των οποίων ήταν άνω των 40 ετών ενώ έχουν επίσης αναφερθεί υψηλότερα ποσοστά αναπτυξιακής καθυστέρησης και τροφικών αλλεργιών σε αυτά τα παιδιά.

Στις γυναίκες πάνω από τα 40, ο συνολικός αριθμός των ωαρίων στις ωοθήκες μειώνεται και επιπλέον υπάρχει μείωση στο ποσοστό των γενετικά φυσιολογικών ωαρίων. Επίσης, καθώς αυξάνεται η ηλικία, το περιβάλλον του ενδομητρίου και η τραχηλική βλέννη αλλάζουν ενώ υπάρχει και αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών του κύκλου.

Όταν οι γυναίκες άνω των 40 ετών προσπαθούν να συλλάβουν, το πιο συχνό πρόβλημα είναι το απόθεμα (εφεδρεία ή παρακαταθήκη) των ωαρίων στις ωοθήκες τους. Ο όρος ωοθηκική παρακαταθήκη αναφέρεται στο αναπαραγωγικό δυναμικό μιας γυναίκας και περιλαμβάνει παράγοντες όπως ο αριθμός και η ποιότητα των ωοκυττάρων, η γονιμότητα τους (πιθανότητα επίτευξης εγκυμοσύνης) και η ανταπόκριση τους στη διέγερση των ωοθηκών (τόσο εξωγενώς με φάρμακα όσο και ενδογενώς με ορμόνες). Ο προσδιορισμός της ωοθηκικής παρακαταθήκης μπορεί να είναι περίπλοκος, αλλά είναι απαραίτητος προκειμένου να αξιολογηθεί και να εξασφαλιστεί το είδος της υποστήριξης που μπορεί να χρειαστεί η γυναίκα.

Για την εκτίμηση της ωοθηκικής παρακαταθήκης έχουν χρησιμοποιηθεί τα επίπεδα της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH). Η FSH μετράται στη 2η, 3η ή 4η ημέρα του έμμηνου κύκλου και τιμές FSH < 10 IU / L είναι ενδεικτικές βέλτιστης ανταπόκρισης των ωοθηκών. Μια χαμηλή τιμή FSH δείχνει ότι μπορεί να υπάρξει ανταπόκριση των ωοθηκών. Καθώς οι ωοθήκες γίνονται λιγότερο δεκτικές στο σήμα από την υπόφυση, η αρνητική ανάδραση της οιστραδιόλης στον υποθάλαμο και την υπόφυση μειώνονται και έτσι αυξάνονται τα επίπεδα της FSH. Αυτό φαίνεται κυρίως στην εμμηνόπαυση, όπου η πλήρης ωοθηκική ανεπάρκεια έχει ως αποτέλεσμα η FSH να φτάνει συχνά σε πολύ υψηλές τιμές. Υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι όταν η FSH είναι > 18 IU / L υπάρχει πολύ υψηλή ειδικότητα στην πρόβλεψη για την αποτυχία να επιτευχθεί φυσιολογική κύηση (η ευαισθησία όμως της πρόβλεψης είναι αρκετά χαμηλότερη). Η μέτρηση της FSH έχει υψηλή ειδικότητα (83 - 100%) στην πρόβλεψη της φτωχής απόκρισης κατά τη διέγερση των ωοθηκών, αλλά υπάρχει μεγάλη μεταβλητότητα καθώς και διαφορετικές τιμές αναφοράς στην ιατρική βιβλιογραφία. Τα επίπεδα της Οιστραδιόλης (Ε2) πρέπει να μετρώνται μαζί με την FSH, καθώς μια πρώιμη αύξηση στις συγκεντρώσεις οιστραδιόλης στον ορό, είναι ένα κλασικό χαρακτηριστικό της αναπαραγωγικής γήρανσης και μπορεί επίσης να μειώσει τα επίπεδα μιας αυξημένης FSH εντός φυσιολογικών ορίων. Αν η FSH είναι εντός φυσιολογικών ορίων αλλά η οιστραδιόλη είναι αυξημένη (> 60-80 pg / mL) στην πρώιμη ωοθυλακική φάση, αυτό μπορεί να σημαίνει κακή απόκριση των ωοθηκών και μικρότερη πιθανότητα εγκυμοσύνης. Άλλες εξετάσεις, όπως οι δοκιμασίες πρόκλησης με κιτρική κλομιφαίνη (Clomid) και η μέτρηση των ωοθυλακίων, μπορούν να χρησιμοποιηθούν επίσης για την εκτίμηση της ανταπόκρισης των ωοθηκών.

Ένας δημοφιλής εργαστηριακός δείκτης στον ορό του αίματος για την αξιολόγηση των ωοθηκικών εφεδρειών είναι η Αντιμυλλέριος ορμόνη (AMH). Η ΑΜΗ συντίθεται από τα πρωτογενή ωοθυλάκια (ωοθυλάκια σε πρώιμη ανάπτυξη) και δεν παρουσιάζει ιδιαίτερες διακυμάνσεις στη διάρκεια του έμμηνου κύκλου. Τα βέλτιστα επίπεδα ΑΜΗ είναι μεταξύ 4.0 - 6.8 ng / mL (28.6 – 48.5 pmol / L). Χαμηλή γονιμότητα και ωοθηκική παρακαταθήκη παρατηρείται όταν τα επίπεδα της ΑΜΗ πέφτουν κάτω από 2.2 ng / mL (15.7 pmol / L).

Υπάρχουν τέσσερεις κύριοι παράγοντες που μπορούν να εξηγήσουν τις μεταβολές που παρατηρούνται στη γονιμότητα με την πάροδο της ηλικίας και οι οποίες εξηγούν και τις δυσκολίες που παρατηρούνται για την επίτευξη εγκυμοσύνης. Οι παράγοντες αυτοί αναφέρονται στη μείωση των ανδρογόνων στις  ωοθήκες, σε ανωμαλίες των μιτοχονδρίων, στη βράχυνση των τελομερών στο ωοκύτταρο και τέλος στη δυσλειτουργία των κοκκιωδών κυττάρων ως αποτέλεσμα της έκθεσης τους σε οξειδωτικό στρες.

Έχει παρατηρηθεί ότι υπάρχει μία σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση στην παραγωγή της τεστοστερόνης, από τα κύτταρα της θήκης του ωοθυλακίου στις γυναίκες. Η τεστοστερόνη αυξάνει τη δραστηριότητα του υποδοχέα της FSH στις ωοθήκες, διεγείρει τον IGF-1 (Σωματομεδίνη C ή Αυξητικός Παράγοντας Ομοιάζων στην Ινσουλίνη-1) ο οποίος μπορεί να ενισχύσει το μεταβολισμό των ωοκυττάρων και την ωρίμανση τους και βελτιώνει την υγεία των κοκκιωδών κυττάρων. Υπάρχει μια θετική συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (FAI) και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, με τον αριθμό των ωοθυλακίων μετά από διέγερση σε γυναίκες χωρίς σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) και σε μη παχύσαρκες γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, καθώς και μια συσχέτιση μεταξύ των υψηλών επίπεδων τεστοστερόνης και του αριθμού των ληφθέντων ωοκυττάρων (μετά από διόρθωση για την ηλικία, το BMI, το κάπνισμα και το χρόνο). Είναι ενδιαφέρον ότι οι γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες τείνουν να είναι καλύτερες υποψήφιες για IVF καθώς προχωράει η  ηλικία τους, πιθανόν λόγω της υψηλότερης τεστοστερόνης σε σχέση με γυναίκες χωρίς PCOS, καθώς επίσης και ότι γυναίκες με PCOS τείνουν να διατηρούν την ικανότητα να τεκνοποιούν σε πιο προχωρημένη ηλικία.

Οι θεραπείες που έχουν στόχο την τεστοστερόνη, συμπεριλαμβανομένων της τεστοστερόνης, της DHEA, των αναστολέων της αρωματάσης όπως η λετροζόλη, της χορήγησης χαμηλών δόσεων LH, της αυξητικής ορμόνης και του IGF-1, έχουν αρκετά σημαντικά ποσοστά επιτυχίας στη βελτίωση της γυναικείας γονιμότητας. Για παράδειγμα η χορήγηση DHEA (σε γυναίκες άνω των 35 ετών) έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την ωοθηκική παρακαταθήκη, προάγει την ανάπτυξη των πρωτογενών ωοθυλακίων, αυξάνει τα ποσοστά εγκυμοσύνης και μειώνει τα ποσοστά των αποβολών. Τα επίπεδα της ΑΜΗ ανταποκρίνονται επίσης στη χορήγηση της DHEA. Συμπληρωματικά, μπορεί να χορηγηθούν αναστολείς της αρωματάσης ακόμη και μέσω της διατροφής (πράσινο τσάι, πράσινα λαχανικά - λαχανίδα, μπρόκολο κλπ - και εκχύλισμα σπόρων σταφυλιού).

Οι μιτοχονδριακές αλλαγές αποτελούν τόσο την αιτία όσο και το αποτέλεσμα της αυξημένης παραγωγής δραστικών ριζών οξυγόνου (ROS) και άλλων τοξικών παραπροϊόντων του μεταβολισμού. Μέσα στην ωοθήκη, οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο και είναι απαραίτητες για την ωορρηξία. Οι ROS συμμετέχουν επίσης στην απόπτωση (κυτταρική καταστροφή) των τριτογενών ωοθυλακίων. Τα πιο γερασμένα κοκκιώδη κύτταρα έχουν μειωμένη ικανότητα να εξουδετερώσουν τις ROS, όπως αυτό μετράται από τα μειωμένα επίπεδα της δισμουτάσης του υπεροξειδίου και της γλουταθειόνης. Αυτή η μειωμένη ικανότητα στην εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών εξαιτίας της ηλικίας, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη βλάβη των λιπιδίων, των πρωτεϊνών, και του DNA στις ωοθήκες. Εκτός όμως από το οξειδωτικό στρες, το καρβονυλικό στρες παίζει επίσης ρόλο στις βλάβες των ωοθηκών που σχετίζονται με την ηλικία. Η γλυκόλυση, δημιουργεί ενδογενείς δραστικούς μεταβολίτες που ονομάζονται δραστικές ρίζες καρβονυλίου (RCS) και που μπορούν να αλληλεπιδρούν με τις πρωτεΐνες, τα λιπίδια και το DNA. Αυτές οι  δραστικές ρίζες καρβονυλίου μπορεί να γλυκοζυλιώσουν τις πρωτεΐνες, προκαλώντας έτσι τη δημιουργία σταθερών τελικών προϊόντων που ονομάζονται τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGEs) και τα οποία καταστρέφουν τις πρωτεΐνες και παραβλάπτουν τη λειτουργία των ενζύμων. Αυτά τα AGEs έχουν συσχετισθεί με αρκετές χρόνιες παθήσεις και μπορεί να δημιουργηθούν και στον ωοθηκικό ιστό, οδηγώντας σε βλάβες των αγγείων, σε κυτταρική υποξία, σε μειωμένη κυτταρική πρόσληψη των θρεπτικών συστατικών και επιπλέον αυξημένο οξειδωτικό στρες. Όλες αυτές οι καταστάσεις μπορεί να θέσουν σε κίνδυνο την ωρίμανση των ωοθυλακίων και την ακεραιότητα των χρωμοσωμάτων.

Το καρβονυλικό και το οξειδωτικό στρες μπορούν να αντιμετωπιστούν μέσω της υγιεινής μεσογειακής διατροφής με έμφαση στην εξισορρόπηση του σακχάρου στο αίμα, την άσκηση και τη στοχευμένη διατροφή όπως το πράσινο τσάι και τις πολυφαινόλες. Επιπλέον, ειδικά αντιοξειδωτικά συμπληρώματα μπορούν να αμβλύνουν τις επιδράσεις του οξειδωτικού και καρβονυλικού στρες στη γονιμότητα. Αρκετές μελέτες έχουν αποδείξει τη θετική επίδραση της μελατονίνης στη γονιμότητα, συμπεριλαμβανομένης της βελτίωσης στην ωρίμανση των ωαρίων, της αύξησης στα ποσοστά γονιμοποίησης και στα ποσοστά εγκυμοσύνης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε IVF.

Οι μιτοχονδριακές βλάβες είναι ακόμη ένας παράγοντας που συμβάλλει στη γήρανση των ωοθηκών. Το ωοκύτταρο έχει τον υψηλότερο αριθμό μιτοχονδρίων και μιτοχονδριακών αντιγράφων DNA από κάθε κύτταρο του σώματος (200.000 αντίγραφα ανά κύτταρο, αριθμός 1-2 τάξεις μεγέθους πάνω και από τα υψηλότερης ενεργειακής κατανάλωσης σωματικά κύτταρα, όπως οι νευρώνες και τα μυϊκά κύτταρα). Τα θρεπτικά συστατικά που υποστηρίζουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία, όπως συνένζυμο Q10 (CoQ10), παρέχουν οφέλη στην υποστήριξη της γονιμότητας τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Η ανεπάρκεια του CoQ10 στις ωοθήκες, μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη παραγωγή ενέργειας, σε αύξηση της παραγωγής ελεύθερων ριζών οξυγόνου, αυξημένη οξείδωση των λιπιδίων και ακόμη και σε κυτταρικό θάνατο. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η λήψη συμπληρωμάτων CoQ10 μπορεί να αυξήσει την ωρίμανση των ωοθυλακίων. Εκτός από το CoQ10,  το α-λιποϊκό οξύ μπορεί επίσης να προσφέρει βοήθεια στην εξουδετέρωση του οξειδωτικού στρες.

Για τον τέταρτο παράγοντα της γήρανσης των ωαρίων, τη βράχυνση των τελομερών, έχει πραγματοποιηθεί λιγότερη έρευνα, όμως γνωρίζουμε ότι η βράχυνση των τελομερών συμβαίνει σε κάθε κυτταρική διαίρεση, εξαρτάται από τη γενετική προδιάθεση και επίσης αυξάνει ως αποτέλεσμα της έκθεσης σε ROS και άλλες τοξίνες που μπορούν να βλάψουν το DNA. Μερικά κύτταρα όπως τα βλαστικά κύτταρα, τα καρκινικά κύτταρα και τα σπερματοζωάρια εκφράζουν αντισταθμιστικά την τελομεράση (ένα ένζυμο που αναστέλλει τη βράχυνση των τελομερών). Τα ωοθυλάκια δεν μπορούν να αντισταθμίσουν τη βράχυνση των τελομερών, πιθανόν στα πλαίσια της εξελικτικής προσαρμογής προκειμένου να εξασφαλιστεί ότι μόνο οι πιο υγιείς γυναίκες θα μπορούν να τεκνοποιούν.

Πρόσθετα θρεπτικά συστατικά που μπορεί να χορηγηθούν θεραπευτικά για την υποστήριξη της υγείας των ωοκυττάρων και της γονιμότητας σε γυναίκες προχωρημένης αναπαραγωγικής ηλικίας, περιλαμβάνουν τη μυο-ινοσιτόλη ή την d-chiro ινοσιτόλη καθώς και τη Ν-ακετυλο κυστεϊνη. Επιπλέον, όλες οι γυναίκες που προσπαθούν να τεκνοποιήσουν καλό είναι να λαμβάνουν πολυβιταμίνες, ιχθυέλαιο (Ω3 λιπαρά οξέα) και επιπλέον βιταμίνη D.