Η φαινυλκετονουρία (PKU) είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που επηρεάζει το μεταβολισμό του αμινοξέος φαινυλαλανίνη. Η φαινυλαλανίνη είναι ένα απαραίτητο αμινοξύ που βρίσκεται σε τρόφιμα που περιέχουν πρωτεΐνες. Σε άτομα με φαινυλκετονουρία, το ένζυμο που απαιτείται για τη διάσπαση της φαινυλαλανίνης είτε είναι ανεπαρκές είτε απουσιάζει, οδηγώντας στη συσσώρευση αυτού του αμινοξέος στο αίμα και στους ιστούς του σώματος. Ο επιπολασμός της φαινυλκετονουρίας είναι 1 περίπτωση στις 10.000 γεννήσεις ζωντανών γεννήσεων στην Ευρώπη, με υψηλότερο ποσοστό σε χώρες όπως η Ιρλανδία και η Ιταλία. Ο επιπολασμός είναι ιδιαίτερα υψηλός στην Τουρκία, όπου 1 στις 4.000 γεννήσεις έχει φαινυλκετονουρία. Η διαταραχή συνήθως διαγιγνώσκεται μέσω προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου των νεογνών.
Ο γενετικός έλεγχος της φαινυλκετονουρίας (PKU) συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Τα βασικά χαρακτηριστικά της φαινυλκετονουρίας περιλαμβάνουν:
- Κληρονομική μεταβολική διαταραχή: Η φαινυλκετονουρία είναι μια αυτοσωματική υπολειπόμενη γενετική διαταραχή, που σημαίνει ότι τα άτομα με φαινυλκετονουρία κληρονομούν δύο μεταλλαγμένα αντίγραφα του γονιδίου PAH, ένα από κάθε γονέα. Το γονίδιο PAH παρέχει οδηγίες για την παραγωγή του ενζύμου υδροξυλάση της φαινυλαλανίνης, το οποίο είναι απαραίτητο για το μεταβολισμό της φαινυλαλανίνης.
- Αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης: Το χαρακτηριστικό της φαινυλκετονουρίας είναι η αυξημένη συγκέντρωση φαινυλαλανίνης στο αίμα. Τα υψηλά επίπεδα φαινυλαλανίνης μπορεί να οδηγήσουν σε διανοητική αναπηρία και άλλα νευρολογικά προβλήματα.
- Νευρολογική έκπτωση: Η φαινυλκετονουρία χωρίς θεραπεία μπορεί να προκαλέσει διανοητική αναπηρία, αναπτυξιακές καθυστερήσεις, επιληπτικές κρίσεις, προβλήματα συμπεριφοράς και άλλα νευρολογικά ζητήματα. Αυτές οι επιπλοκές προκύπτουν από τις τοξικές επιδράσεις της αυξημένης φαινυλαλανίνης στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο.
- Έλεγχος νεογνών: Πολλές χώρες έχουν καθιερώσει προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου των νεογνών για την έγκαιρη ανίχνευση της φαινυλκετονουρίας. Η έγκαιρη διάγνωση και η διατροφική παρέμβαση μπορούν να αποτρέψουν ή να μετριάσουν τις νευρολογικές επιπτώσεις της διαταραχής.
- Διαιτητική διαχείριση: Η κύρια θεραπεία για τη φαινυλκετονουρία περιλαμβάνει μια αυστηρή, δια βίου δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε φαινυλαλανίνη. Αυτό συνήθως περιλαμβάνει μια ειδική φόρμουλα ή ειδικές τροφές που παρέχουν τα απαραίτητα θρεπτικά συστατικά χωρίς περίσσεια φαινυλαλανίνης. Τα άτομα με φαινυλκετονουρία πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τη διατροφή τους για να αποφεύγουν τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε φαινυλαλανίνη, όπως το κρέας, το ψάρι, τα γαλακτοκομικά και ορισμένα δημητριακά.
- Ειδικές δίαιτες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης: Οι έγκυες γυναίκες με φαινυλκετονουρία πρέπει να διατηρούν αυστηρό έλεγχο των επιπέδων φαινυλαλανίνης τους, καθώς τα αυξημένα επίπεδα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορούν να βλάψουν το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Η ιατρική παρακολούθηση και οι διατροφικές προσαρμογές είναι ζωτικής σημασίας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
- Παρακολούθηση και υποστήριξη: Τα άτομα με φαινυλκετονουρία απαιτούν δια βίου παρακολούθηση των επιπέδων φαινυλαλανίνης και τήρηση των διατροφικών περιορισμών. Η τακτική παρακολούθηση με ειδικό στον μεταβολισμό, διαιτολόγο και άλλες ιατρικές ειδικότητες είναι απαραίτητη.
Οι πρόοδοι σε ειδικά τρόφιμα και θεραπείες, όπως η διυδροχλωρική σαπροπτερίνη (ένα φάρμακο που μπορεί να βοηθήσει ορισμένα άτομα με φαινυλκετονουρία να επεξεργαστούν τη φαινυλαλανίνη), έχουν βελτιώσει τη διαχείριση της νόσου. Η συνεχιζόμενη έρευνα στοχεύει στην ανάπτυξη νέων θεραπειών και στη βελτίωση των αποτελεσμάτων για τα άτομα με αυτή τη μεταβολική διαταραχή.
Συνιστάται η γενετική συμβουλευτική για οικογένειες που επηρεάζονται από φαινυλκετονουρία για να κατανοήσουν τον τρόπο κληρονομικότητας, να αξιολογήσουν τον κίνδυνο να αποκτήσουν παιδιά με τη νόσο και να συζητήσουν τις διαθέσιμες επιλογές. Η έγκαιρη διάγνωση και παρέμβαση είναι κρίσιμες για τη βέλτιστη διαχείριση της φαινυλκετονουρίας και την πρόληψη των νευρολογικών επιπλοκών.
Περισσότερες Πληροφορίες
Η φαινυλκετονουρία προκαλείται από ένα ευρύ φάσμα μεταλλάξεων στο γονίδιο PAH που κωδικοποιεί την υδροξυλάση της φαινυλαλανίνης. Αυτό το ένζυμο, το οποίο καταλύει τη μετατροπή του αμινοξέος φαινυλαλανίνη σε τυροσίνη σε μια αντίδραση που απαιτεί το συν-υπόστρωμα τετραϋδροβιοπτερίνη (ΒΗ4), λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Η αντίδραση απαιτεί επίσης τη δράση της chaperone DNAJC12. Σε μια μειοψηφία των περιπτώσεων φαινυλκετονουρίας το προσβεβλημένο γονίδιο είναι το DNAJC12.
Η φαινυλκετονουρία είναι γενετικά πολύ ετερογενής και περισσότερες από 1.000 παθογόνες παραλλαγές έχουν περιγραφεί στο γονίδιο PAH, από τις οποίες ορισμένες μεταλλάξεις είναι πιο διαδεδομένες σε ορισμένες γεωγραφικές περιοχές. Ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης στο γονίδιο PAH και την επίδρασή της, ο φαινότυπος της νόσου ποικίλλει και μπορεί να ταξινομηθεί σε τρεις κύριες μορφές: σοβαρή (κλασική μορφή), μέτρια ή ήπια. Οι περισσότεροι ασθενείς με φαινυλκετονουρία είναι σύνθετοι ετεροζυγώτες, δηλαδή φέρουν δύο διαφορετικές μεταλλάξεις σε ετερόζυγη κατάσταση.
Η παραλλαγή c.1222C>T (p.Arg408Trp) θεωρείται σοβαρή παθογόνος παραλλαγή και είναι κυρίαρχη στους Κελτικούς και Ανατολικοευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Ασθενείς ομόζυγοι και σύνθετοι ετερόζυγοι για την c.1222C>T έχουν κλασική φαινυλκετονουρία και έχουν συσχετιστεί με σημαντικά μειωμένη ενζυμική δραστηριότητα και σχηματισμό συσσωματωμάτων υψηλού μοριακού βάρους, υποδηλώνοντας σοβαρό ελάττωμα στην αναδίπλωση των πρωτεϊνών με αποτέλεσμα την απώλεια της πρωτεϊνικής λειτουργίας. Επιπλέον, οι ασθενείς με c.1222C>T συχνά δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με BH4.
Η τυπική παραλλαγή στη νότια Ευρώπη, η οποία έχει ήπια επίδραση στο γονίδιο PHA, είναι η c.782G>A (p.Arg261Gln). Αυτή η μετάλλαξη σχετίζεται με ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων, προκαλώντας επίσης ετερογένεια στην απόκριση στην BH4.
Μια άλλη συχνή μετάλλαξη είναι η c.1066-11G>A (IVS10-11G>A), η οποία παράγει κλασική και μέτρια φαινυλκετονουρία. Η ενζυμική δραστηριότητα μειώνεται σε λιγότερο από 5%. Έχει εντοπιστεί κυρίως στην περιοχή της Μεσογείου.
Ο γενετικός έλεγχος της φαινυλκετονουρίας αναλύει τις 84 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου PAH.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις των γονιδίων που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στα προς έλεγχο γονίδια και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
