Η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη πολυάριθμων αδενωματωδών πολυπόδων στο παχύ έντερο και το ορθό. Οι αδενωματώδεις πολύποδες είναι προκαρκινικές εκδηλώσεις που μπορεί να μετατραπούν σε καρκινικές με την πάροδο του χρόνου. Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, οι ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση έχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) σε νεαρή ηλικία. Η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση έχει επίπτωση 1 περίπτωση ανά 8.300 άτομα, επηρεάζει εξίσου και τα δύο φύλα και αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 1% των περιπτώσεων καρκίνου του παχέος εντέρου. Ο επιπολασμός στην Ευρωπαϊκή Ένωση υπολογίζεται σε 1 κρούσμα ανά 11.300-37.600 κατοίκους.
Ο γενετικός έλεγχος της οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Βασικά χαρακτηριστικά της οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης περιλαμβάνουν:
- Πολυποδίαση: Το σήμα κατατεθέν της νόσου είναι η ανάπτυξη εκατοντάδων έως χιλιάδων αδενωματωδών πολυπόδων στο παχύ έντερο και το ορθό. Αυτοί οι πολύποδες μπορούν να αρχίσουν να εμφανίζονται στην εφηβεία και ο αριθμός τους αυξάνεται με την ηλικία.
- Πρώιμη έναρξη: Η ανάπτυξη πολυπόδων του παχέος εντέρου εμφανίζεται σε μικρότερη ηλικία από ότι στο γενικό πληθυσμό και εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, ο καρκίνος του παχέος εντέρου μπορεί να εμφανιστεί σε άτομα με FAP από την ηλικία των 30 ή των 40.
- Εξωκολικές εκδηλώσεις: Η νόσος μπορεί επίσης να συσχετιστεί με την ανάπτυξη πολυπόδων σε άλλα μέρη του γαστρεντερικού σωλήνα, όπως το στομάχι και το λεπτό έντερο. Επιπλέον, οι εξωκολικές εκδηλώσεις μπορεί να περιλαμβάνουν καλοήθεις όγκους και κύστεις σε διάφορα όργανα.
- Γενετική βάση: Η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο APC. Ο τρόπος κληρονομικότητας είναι συνήθως αυτοσωμικός κυρίαρχος, γεγονός που σημαίνει ότι ένα άτομο με μετάλλαξη σε ένα αντίγραφο του γονιδίου APC έχει 50% πιθανότητα να περάσει τη μετάλλαξη σε κάθε ένα από τα παιδιά του.
Λόγω του υψηλού κινδύνου καρκίνου του παχέος εντέρου στα άτομα με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση, η έγκαιρη ανίχνευση και διαχείριση είναι ζωτικής σημασίας. Οι επιλογές διαχείρισης περιλαμβάνουν:
- Τακτικές κολονοσκοπήσεις: Η παρακολούθηση με τακτικές κολονοσκοπήσεις συνιστάται συνήθως για την ανίχνευση και την αφαίρεση πολυπόδων πριν γίνουν καρκινικοί.
- Προφυλακτική κολεκτομή: Σε ορισμένες περιπτώσεις, ειδικά όταν υπάρχει μεγάλος αριθμός πολυπόδων, μπορεί να συνιστάται προφυλακτική κολεκτομή (χειρουργική αφαίρεση του παχέος εντέρου) για τη μείωση του κινδύνου καρκίνου του παχέος εντέρου.
- Γενετική συμβουλευτική: Τα άτομα με FAP και οι οικογένειές τους μπορούν να επωφεληθούν από τη γενετική συμβουλευτική για να κατανοήσουν το πρότυπο κληρονομικότητας, να αξιολογήσουν τους κινδύνους καρκίνου και να διερευνήσουν επιλογές για τον οικογενειακό προγραμματισμό.
- Φάρμακα: Μπορούν να χρησιμοποιηθούν ορισμένα φάρμακα για τη μείωση του αριθμού και του μεγέθους των πολυπόδων σε ορισμένες περιπτώσεις.
Η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση είναι μια δια βίου κατάσταση που απαιτεί συνεχή ιατρική διαχείριση. Ο γενετικός έλεγχος και η παροχή συμβουλών είναι σημαντικά συστατικά της φροντίδας των ασθενών, βοηθώντας τα άτομα και τις οικογένειές τους να λαμβάνουν τεκμηριωμένες αποφάσεις σχετικά με τις στρατηγικές επιτήρησης, θεραπείας και πρόληψης. Η έγκαιρη παρέμβαση και η στενή παρακολούθηση μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά τα αποτελέσματα για άτομα με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση.
Η κλασική μορφή της νόσου προκαλείται από την παρουσία μεταλλάξεων στο γονίδιο APC, το οποίο είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η νόσος κληρονομείται με αυτοσωματικό κυρίαρχο πρότυπο κληρονομικότητας, δηλαδή η παρουσία ενός μόνο παθογόνου αντιγράφου είναι αρκετή για την ανάπτυξη της νόσου. Η διαγραφή c.3922_3926AAAGA (p.Glu1309fs) είναι η πιο συχνή μετάλλαξη που προκαλεί οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση. Δημιουργεί μια αλλαγή του τρόπου ανάγνωσης του γονιδίου APC που οδηγεί στην εμφάνιση ενός κωδικονίου πρώιμης διακοπής. Κατά συνέπεια, παράγεται μια κολοβωμένη, μη λειτουργική πρωτεΐνη. Είναι σχετικά συχνή σε πληθυσμούς όπως οι Ιάπωνες, οι Κινέζοι, οι Ιρανοί και οι Νοτιοαφρικανοί.
Ένα άλλο γονίδιο που σχετίζεται με την οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση είναι το MUTYH, το οποίο κωδικοποιεί το ένζυμο γλυκοσυλάση MYH, που συμμετέχει στην επιδιόρθωση του DNA. Ξεχωρίζουν δύο παθολογικές μεταλλάξεις, υπεύθυνες για το 80% των περιπτώσεων FAP που σχετίζονται με το MUTYH, η c. 536A>G (p.Tyr176Cys) και η c.1187G>A (p.Gly393Asp). Αυτές οι μεταλλάξεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς τόσο στην σύνθετη ετεροζυγωτία όσο και σε ομοζυγωτία. Λειτουργικές δοκιμασίες έχουν δείξει ότι η ικανότητα γλυκοζυλίωσης του ενζύμου μειώνεται σαφώς σε λιγότερο από 4% της συνήθους δραστηριότητας. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η παρουσία δύο αντιγράφων της παραλλαγής c.536A>G αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου παχέος εντέρου σε σύγκριση με άλλους ασθενείς που έχουν δύο αντίγραφα μιας διαφορετικής παραλλαγής, της c.1187G>A.
Ο γενετικός έλεγχος της οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης αναλύει τις 91 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου APC συν τις 30 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου MUTYH.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στο προς έλεγχο γονίδιο και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
