Η οικογενής αμυλοείδωση τρανσθυρετίνης (ATTR) είναι μια σπάνια κληρονομική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την ανώμαλη συσσώρευση ινιδίων αμυλοειδούς σε διάφορους ιστούς και όργανα σε όλο το σώμα. Οι εναποθέσεις αμυλοειδούς αποτελούνται κυρίως από κακώς αναδιπλωμένη πρωτεΐνη τρανσθυρετίνης (TTR).
Ο γενετικός έλεγχος της οικογενούς αμυλοείδωσης τρανσθυρετίνης συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Η παθολογία εκδηλώνεται συνήθως μεταξύ της τρίτης και της πέμπτης δεκαετίας της ζωής. Ανάλογα με την παραλλαγή που υπάρχει στο γονίδιο TTR, το περιφερικό νευρικό σύστημα (ΠΝΣ), το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) ή άλλα όργανα όπως η καρδιά μπορεί να επηρεαστούν περισσότερο. Υπάρχουν 3 κύριοι φαινότυποι:
- Αμυλοειδική πολυνευροπάθεια: αισθητικοκινητική νευροπάθεια των ποδιών, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα, ψυχοκινητική δυσλειτουργία, δυσκοιλιότητα ή διάρροια, ανικανότητα, μυοκαρδιοπάθεια, θολερότητα υαλοειδούς, γλαύκωμα, νεφροπάθεια.
- Εγκεφαλική και μηνιγγική αμυλοείδωση: άνοια, αταξία, τεντωμένοι και άκαμπτοι μύες, επιληπτικές κρίσεις, ψύχωση, υδροκέφαλο, αιμορραγία και εναποθέσεις αμυλοειδούς σε διάφορα σημεία του ΚΝΣ.
- Καρδιακή αμυλοείδωση: μυοκαρδιοπάθειες, αρρυθμίες, στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια.
Η οικογενής αμυλοείδωση τρανσθυρετίνης προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο TTR, το οποίο παρέχει οδηγίες για την παραγωγή τρανσθυρετίνης. Το μεταλλαγμένο γονίδιο TTR οδηγεί στην παραγωγή μη φυσιολογικής πρωτεΐνης τρανσθυρετίνης, η οποία σχηματίζει εναποθέσεις αμυλοειδούς σε ιστούς και όργανα.
Η ηλικία έναρξης, τα συγκεκριμένα συμπτώματα και η εξέλιξη της νόσου μπορεί να διαφέρουν ευρέως μεταξύ των ατόμων και μπορεί να εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη μετάλλαξη του γονιδίου TTR. Μερικά άτομα μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα στην πρώιμη ενήλικη ζωή, ενώ άλλα μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα αργότερα στη ζωή τους.
Η διάγνωση της οικογενούς αμυλοείδωσης τρανσθυρετίνης περιλαμβάνει έναν συνδυασμό κλινικής αξιολόγησης, γενετικού ελέγχου και απεικονιστικών μελετών. Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να προσδιορίσει τη συγκεκριμένη γονιδιακή μετάλλαξη TTR, επιβεβαιώνοντας τη διάγνωση και καθοδηγώντας τις αποφάσεις θεραπείας.
Η διαχείριση της οικογενούς αμυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη μπορεί να περιλαμβάνει υποστηρικτική φροντίδα, διαχείριση συμπτωμάτων και σε ορισμένες περιπτώσεις, στοχευμένες θεραπείες. Η μεταμόσχευση ήπατος έχει χρησιμοποιηθεί ως θεραπευτική επιλογή επειδή το ήπαρ είναι η κύρια πηγή παραγωγής τρανσθυρετίνης. Τα τελευταία χρόνια, νέα φάρμακα που στοχεύουν την τρανσθυρετίνη έχουν αναπτυχθεί και εγκριθεί για τη θεραπεία της αμυλοείδωσης ATTR.
Δεδομένης της γενετικής φύσης της οικογενούς αμυλοείδωσης με τρανσθυρετίνη, η γενετική συμβουλευτική είναι σημαντική για τα προσβεβλημένα άτομα και τις οικογένειές τους. Μπορεί να παρέχει πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο κληρονομικότητας, τον κίνδυνο μετάδοσης της πάθησης στις μελλοντικές γενιές και επιλογές οικογενειακού προγραμματισμού.
Η έγκαιρη διάγνωση και παρέμβαση μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση των αποτελεσμάτων και της ποιότητας ζωής των ατόμων που επηρεάζονται από αυτή τη σπάνια γενετική διαταραχή.
Η τρανσθυρετίνη (TTR) είναι μια εξελικτικά διατηρημένη τετραμερής πρωτεΐνη στον ορό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό που μεταφέρεται σε όλο το σώμα και τον εγκέφαλο σχηματίζοντας σύμπλοκα με τη ρετινόλη και τη θυροξίνη (Τ4). Είναι μια πρωτεΐνη που τείνει να σχηματίζει συσσωματώματα τόσο φυσικά όσο και στη μεταλλαγμένη της μορφή. Εκτός από τη μεταφορική του λειτουργία, προτείνεται ότι μπορεί επίσης να διαδραματίζει βασικό ρόλο στη διατήρηση του νευρικού συστήματος (νευροπροστατευτική λειτουργία).
Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί περισσότερες από 80 παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο TTR. Ο φαινότυπος της νόσου ποικίλλει ανάλογα με τη συγκεκριμένη παραλλαγή TTR και τη γεωγραφική περιοχή. Παγκοσμίως, η c.424G>A (p.Val142Ile ή V142I) είναι η πιο συχνή παραλλαγή και υπάρχει στο 3.4% των Αφροαμερικανών. Το V142I σχετίζεται κυρίως με την καρδιακή αμυλοείδωση. Πριν από την ηλικία των 60 ετών, η παραλλαγή δεν φαίνεται να επηρεάζει τη θνησιμότητα ή την καρδιακή λειτουργία. Ωστόσο, μετά την ηλικία των 60 ετών, οι φορείς V142I διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας και συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.
Η πιο κοινή παθογόνος παραλλαγή στην Ευρώπη είναι η c.148G>A (p.Val50Met ή V50M), γνωστή και ως «πορτογαλική μετάλλαξη» και επηρεάζει ένα εξαιρετικά διατηρημένο αμινοξύ του οποίου η αλλαγή φαίνεται να επηρεάζει την ικανότητα τετραμερισμού της πρωτεΐνης. Αυτή η παραλλαγή βρίσκεται συνήθως σε ασθενείς με αμυλοειδική πολυνευροπάθεια. Μια άλλη παραλλαγή που εντοπίζεται κυρίως σε ασθενείς στην Ευρώπη, συγκεκριμένα στη βορειοδυτική Ιρλανδία, είναι η c.238A > G (p.Thr80Ala ή T80A). Η παθογόνος παραλλαγή c.238A > G σχετίζεται με πολυνευροπάθεια και μυοκαρδιοπάθεια.
Μία από τις πιο γνωστές παραλλαγές που σχετίζονται με την εγκεφαλική και λεπτομηνιγγική αμυλοείδωση είναι η c.113A>G (σελ. Asp38Gly ή D38G).
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι και άλλοι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να συμβάλλουν στην έκφραση και τη σοβαρότητα της νόσου και πολλοί φορείς μπορεί να μην εμφανίσουν συμπτώματα.
Ο γενετικός έλεγχος της οικογενούς αμυλοείδωσης τρανσθυρετίνης αναλύει τις 12 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου TTR.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις των γονιδίων που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στα προς έλεγχο γονίδια και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
