Η οικογενής υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (FHCM) είναι μια γενετική διαταραχή που επηρεάζει τον καρδιακό μυ, οδηγώντας στην πάχυνση (υπερτροφία) της αριστερής κοιλίας, η οποία είναι ο κύριος θάλαμος άντλησης. Αυτή η πάθηση κληρονομείται με αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο, που σημαίνει ότι ένα προσβεβλημένο άτομο έχει 50% πιθανότητα να περάσει τη γενετική μετάλλαξη σε καθένα από τα παιδιά του. Είναι μια σχετικά συχνή καρδιαγγειακή νόσος που επηρεάζει περίπου 1 στους 500 ανθρώπους. Προκαλείται από παθογόνες παραλλαγές σε περισσότερα από 11 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που αποτελούν τη συσταλτική δομή ή σαρκομερίδιο των καρδιακών μυϊκών κυττάρων.
Ο γενετικός έλεγχος της οικογενούς υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθεια συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Τα βασικά χαρακτηριστικά της οικογενούς υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας περιλαμβάνουν:
- Υπερτροφία: Το κύριο χαρακτηριστικό της οικογενούς υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθεια είναι η μη φυσιολογική πάχυνση του καρδιακού μυός, ιδιαίτερα των τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας. Αυτή η υπερτροφία μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα της καρδιάς να αντλεί αποτελεσματικά το αίμα.
- Κληρονομικότητα: Η οικογενής υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια προκαλείται από μεταλλάξεις σε γονίδια που παρέχουν οδηγίες για πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη δομή και τη λειτουργία του καρδιακού μυός. Τα γονίδια που επηρεάζονται συχνότερα είναι τα MYH7 και MYBPC3, αλλά μπορεί να ευθύνονται και μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια.
- Αυτοσωμική Κυρίαρχη Κληρονομικότητα: Οι ασθενείς με οικογενή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια έχουν 50% πιθανότητα να μεταδώσουν τη μετάλλαξη σε κάθε απόγονό τους. Η σοβαρότητα και η έναρξη των συμπτωμάτων μπορεί να ποικίλλει μεταξύ των προσβεβλημένων μελών της οικογένειας.
- Αρρυθμίες: Η οικογενής υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια μπορεί να οδηγήσει σε μη φυσιολογικό καρδιακό ρυθμό (αρρυθμία), η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λιποθυμίας, σε αίσθημα παλμών και σε σοβαρές περιπτώσεις, αιφνίδιας καρδιακής ανακοπής.
- Καρδιακή Ανεπάρκεια: Σε ορισμένες περιπτώσεις, η πάχυνση του καρδιακού μυός μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια, μια κατάσταση όπου η καρδιά δεν μπορεί να αντλήσει αποτελεσματικά το αίμα.
Η διάγνωση της οικογενούς υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας συνήθως περιλαμβάνει το συνδυασμό κλινικής αξιολόγησης, αξιολόγησης του οικογενειακού ιστορικού, απεικονιστικών μελετών (όπως ηχοκαρδιογραφία) και του γενετικού ελέγχου. Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να εντοπίσει τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις που σχετίζονται με την πάθηση και να βοηθήσει στην επιβεβαίωση της διάγνωσης.
Η διαχείριση της οικογενούς υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας μπορεί να περιλαμβάνει φάρμακα για την ανακούφιση των συμπτωμάτων, τον έλεγχο των αρρυθμιών και τη διαχείριση της καρδιακής ανεπάρκειας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να συσταθεί χειρουργική επέμβαση ή εμφύτευση απινιδωτή.
Η τακτική παρακολούθηση και η μετέπειτα φροντίδα είναι απαραίτητες για τα άτομα με της οικογενή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, ειδικά λόγω του κινδύνου αιφνίδιων καρδιακών συμβαμάτων. Τα μέλη της οικογένειας των προσβεβλημένων ατόμων μπορεί επίσης να επωφεληθούν από τις γενετικές εξετάσεις και τις τακτικές καρδιαγγειακές αξιολογήσεις.
Δεδομένης της γενετικής φύσης της νόσου, η γενετική συμβουλευτική είναι ζωτικής σημασίας για τα επηρεαζόμενα άτομα και τις οικογένειές τους. Μπορεί να παρέχει πληροφορίες σχετικά με το πρότυπο κληρονομικότητας, να βοηθήσει στην αξιολόγηση του κινδύνου μετάδοσης της πάθησης στις μελλοντικές γενιές και να καθοδηγήσει τις αποφάσεις οικογενειακού προγραμματισμού. Η έγκαιρη διάγνωση και η κατάλληλη διαχείριση μπορούν να βελτιώσουν τα αποτελέσματα και την ποιότητα ζωής για ασθενείς με οικογενή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Αν και η αιτιολογία της νόσου δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, εκτιμάται ότι το 40-60% των περιπτώσεων οικογενούς υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας έχουν γενετική προέλευση. Έχουν εντοπιστεί πολυάριθμα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες του σαρκομεριδίου που μπορεί να παίζουν ρόλο σε αυτή την ασθένεια. Τα δύο πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια, το MYBPC3 και το MYH7, αντιπροσωπεύουν περίπου το 50% όλων των περιπτώσεων οικογενούς υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας. Αυτά τα γονίδια κωδικοποιούν μια πρωτεΐνη που δεσμεύει τη μυοσίνη και τη β-ισομορφή της βαριάς αλυσίδας της μυοσίνης, αντίστοιχα.
Οι παραλλαγές c.746G>A (p.Arg249Gln) και c.1207C>T (p.Arg403Trp) βρίσκονται στο γονίδιο MYH7 που κωδικοποιεί τη βήτα υπομονάδα της βαριάς αλυσίδας της μυοσίνης. Και οι δύο μεταλλάξεις έχουν αντίκτυπο στη δευτερογενή δομή της πρωτεΐνης προκαλώντας μείωση της δραστηριότητάς της. Είναι δύο από τις πιο συχνές μεταλλάξεις σε ασθενείς με οικογενή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Η παραλλαγή c.173G>A (p.Arg58Gln) που βρίσκεται στο γονίδιο MYL2 επάγει μια αλλαγή σε ένα αμινοξύ με αντίκτυπο στη δευτεροταγή δομή της πρωτεΐνης, εμποδίζοντας την ικανότητά της να δεσμεύει ιόντα ασβεστίου, επηρεάζοντας έτσι τη ρύθμιση της καρδιακής συστολής. Αυτή η παραλλαγή έχει παρατηρηθεί τόσο σε ασθενείς με συμπτώματα όσο και σε ασυμπτωματικά άτομα. Μέσα στο ίδιο γονίδιο, η παραλλαγή c.52T>C (p.Phe18Leu), που βρίσκεται στο Ν-τελικό άκρο προκαλεί μια αξιοσημείωτη μείωση του ρυθμού βράχυνσης της καρδιακής πόλωσης.
Η παραλλαγή c.539A>G (p.Glu180Gly), που εντοπίζεται στο γονίδιο TPM1 που κωδικοποιεί την τροπομυοσίνη 1, έχει αναφερθεί σε αρκετές μελέτες ότι είναι παθογόνος σε σχέση με την οικογενή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Λειτουργικές μελέτες δείχνουν ότι το c.539A>G επηρεάζει την αλληλεπίδραση ακτίνης-μυοσίνης μειώνοντας τη συσταλτική ικανότητα των μυϊκών ινών. Επηρεάζοντας το ίδιο γονίδιο, η μετάλλαξη c.523G>A (p.Asp175Asn) εντοπίζεται στην περιοχή δέσμευσης του ασβεστίου μειώνοντας τη δραστηριότητα του ενζύμου. Είναι ιδιαίτερα διαδεδομένο στον πληθυσμό της Φινλανδίας, όπου βρίσκεται στο 11% των περιπτώσεων της νόσου.
Το γονίδιο TTN κωδικοποιεί την τιτίνη, μια μεγάλη πρωτεΐνη του σαρκομεριδίου που συμμετέχει στη σύσπαση των μυών. Έχει παρατηρηθεί ότι η παραλλαγή c.2219G>T μπορεί να προκαλέσει οικογενή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Οι αλλαγές στο γονίδιο PRKAG2, το οποίο κωδικοποιεί την υπομονάδα γ-2 του ενζύμου AMPK, έχουν συνδεθεί με διαταραχές στην αποθήκευση γλυκόζης στην καρδιά. Η παραλλαγή c.1199C>A ή p.Thr400Asn του γονιδίου PRKAG2 σχετίζεται με την πρώιμη ενεργοποίηση των σηματοδοτικών οδών NF-kB και Akt που προκαλούν καρδιακή υπερτροφία.
Δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του προσβεβλημένου γονιδίου και των συμπτωμάτων και της πρόγνωσης της νόσου, αν και μελέτες υποδεικνύουν ότι η παρουσία αρκετών μεταλλάξεων στην ετεροζυγωτική κατάσταση που επηρεάζουν τα ίδια ή διαφορετικά γονίδια που σχετίζονται με το σαρκομερίδιο μπορεί να προκαλέσει πιο σοβαρούς φαινοτύπους.
Ο γενετικός έλεγχος για την οικογενή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια αναλύει τις 90 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου MYH7 συν τις 3 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου MYL2 συν τις 5 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου PRKAG2 συν τις 6 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου TPM1 συν τις 2 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονίδιο TTN.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις των γονιδίων που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στα προς έλεγχο γονίδια και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
