Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH) είναι μια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα χοληστερόλης και πιο ειδικά αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας (LDL). Η LDL χοληστερόλη αναφέρεται συχνά ως «κακή» χοληστερόλη επειδή τα υψηλά επίπεδα μπορούν να οδηγήσουν στη συσσώρευση χοληστερόλης στις αρτηρίες, αυξάνοντας τον κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένων καρδιακών προσβολών και εγκεφαλικών επεισοδίων. Είναι μια σχετικά συχνή διαταραχή, με περίπου 1 στα 400 άτομα στο γενικό πληθυσμό να εμφανίζουν υπερχοληστερολαιμία. Σε συγκεκριμένους πληθυσμούς όπως οι Ασκενάζι Εβραίοι, οι Γαλλοκαναδοί, οι Φινλανδοί, οι Αφρικανοί και οι Λιβανέζοι, η συχνότητα είναι σημαντική, επηρεάζοντας 1 στα 67 άτομα.
Ο γενετικός έλεγχος της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Κρίσιμα χαρακτηριστικά της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας περιλαμβάνουν:
- Υψηλά επίπεδα χοληστερόλης: Τα άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν σημαντικά αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης από νεαρή ηλικία, συχνά πολύ πριν από την ενηλικίωση.
- Πρόωρη εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου: Λόγω των επίμονα υψηλών επιπέδων χοληστερόλης, τα άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου σε νεαρή ηλικία, συχνά στα 30 ή τα 40 τους.
- Οικογενειακό ιστορικό: Όπως υποδηλώνει και το όνομα της, η οικογενής υπερχοληστερολαιμία κληρονομείται, που σημαίνει ότι τείνει να εμφανίζεται σε οικογένειες. Εάν ένας γονέας έχει τη νόσο, υπάρχει 50% πιθανότητα να κληρονομήσει την κατάσταση σε κάθε παιδί.
Υπάρχουν δύο κύριοι τύποι οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας:
Ετερόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HeFH): Αυτή είναι η πιο κοινή μορφή, όπου ένα άτομο κληρονομεί ένα αντίγραφο του ελαττωματικού γονιδίου από έναν γονέα. Τα άτομα με HeFH μπορούν ακόμα να παράγουν μερικούς λειτουργικούς υποδοχείς LDL.
Ομόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH): Σε αυτή τη σπάνια μορφή, ένα άτομο κληρονομεί ένα ελαττωματικό γονίδιο και από τους δύο γονείς. Η HoFH οδηγεί σε εξαιρετικά υψηλά επίπεδα χοληστερόλης και υψηλότερο κίνδυνο πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου.
Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία προκαλείται συνήθως από μεταλλάξεις σε γονίδια που συμμετέχουν στο μεταβολισμό της χοληστερόλης, όπως το γονίδιο του υποδοχέα LDL (LDLR), το γονίδιο της απολιποπρωτεΐνης Β (APOB) ή το γονίδιο μετατροπής της πρωτεΐνης σουμπτιλισίνη / κεξίνη τύπου 9 (PCSK9).
Η διαχείριση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας περιλαμβάνει ένα συνδυασμό τροποποιήσεων του τρόπου ζωής και φαρμάκων. Οι αλλαγές στον τρόπο ζωής μπορεί να περιλαμβάνουν την υιοθέτηση μιας υγιεινής διατροφής για την καρδιά, την τακτική άσκηση και την αποφυγή του καπνίσματος. Φάρμακα όπως οι στατίνες, τα οποία είναι φάρμακα που μειώνουν τη χοληστερόλη, συχνά χορηγούνται για να βοηθήσουν στον έλεγχο των επιπέδων χοληστερόλης.
Δεδομένης της γενετικής φύσης της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, η έγκαιρη διάγνωση είναι ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματική διαχείριση και τη μείωση του κινδύνου. Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση και να εντοπίσει τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις. Τα άτομα με οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιακής νόσου ή υψηλά επίπεδα χοληστερόλης θα πρέπει να συμβουλεύονται τον ιατρό τους για τη σωστή αξιολόγηση, διάγνωση και διαχείριση. Επιπλέον, τα μέλη της οικογένειας των ατόμων με οικογενή υπερχοληστερολαιμία μπορούν να επωφεληθούν από τον έλεγχο και την έγκαιρη παρέμβαση.
Η αλληλεπίδραση μεταξύ της LDL και του υποδοχέα LDL (LDLR) είναι κεντρικής σημασίας για τη ρύθμιση της χοληστερόλης του πλάσματος στον άνθρωπο. Η πρωτεΐνη που δεσμεύει την LDL είναι η απολιποπρωτεΐνη Β100 ή APOB-100, ο κύριος συνδέτης για τον υποδοχέα της χοληστερόλης LDL. Επομένως, το APOB-100 μεσολαβεί στη δέσμευση της LDL στον κυτταρικό υποδοχέα της. Οι παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου APOB μεταβάλλουν την ικανότητα της πρωτεΐνης να δεσμεύει αποτελεσματικά την LDL στον υποδοχέα LDLR, με αποτέλεσμα λιγότερα σωματίδια LDL να απομακρύνονται από το αίμα αυξάνοντας τη συγκέντρωσή τους στο αίμα.
Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία που σχετίζεται με τα γονίδια που αναλύονται από το συγκεκριμένο γενετικό τεστ, τα APOB και LDLR, ακολουθεί έναν αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο κληρονομικότητας. Η παρουσία ενός μόνο αντιγράφου μιας παθογόνου παραλλαγής είναι επαρκής για την εμφάνιση της νόσου. Οι ασθενείς με δύο αντίγραφα της ίδιας παθογόνου παραλλαγής (ομοζυγώτες) έχουν πιο σοβαρή συμπτωματολογία, φτωχότερη απόκριση στις στατίνες και χειρότερη πρόγνωση από τους ασθενείς με ένα αντίγραφο (ετεροζυγώτες).
Το γονίδιο LDLR μεταβάλλεται σε περισσότερο από το 50% των περιπτώσεων οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας και έχουν περιγραφεί περισσότερες από 2.000 παραλλαγές που προκαλούν τη νόσο. Μπορεί επίσης να προκληθεί από παραλλαγές στα γονίδια APOB (5-10%), PCSK9 (<1%), LDLRAP1 (<1%), APOE (<1%) και STAP1 (<1%). Ωστόσο, σε σχεδόν 40% των ασθενών με διαγνωσμένη νόσο η γενετική αιτία είναι άγνωστη. Δεδομένης της σημαντικής μεταβλητότητας των επιπέδων της LDL χοληστερόλης και των κλινικών χαρακτηριστικών μεταξύ των ασθενών, είναι πολύ πιθανόν να υπάρχουν περισσότερες παραλλαγές από αυτές που είναι γνωστές σήμερα και που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την εμφάνιση της νόσου.
Η παραλλαγή c.10580G>A (p.Arg3527Gln) είναι η πιο συχνή παραλλαγή APOB σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ευρωπαϊκής καταγωγής.
Η παραλλαγή c.1775G>A (p.Gly592Glu) στο γονίδιο LDLR περιλαμβάνει την αλλαγή ενός εξαιρετικά διατηρημένου αμινοξέος και επηρεάζει τη δραστηριότητα υποδοχέα της πρωτεΐνης. Είναι συχνή σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία και έχει βρεθεί σε ετεροζυγωτία, ομοζυγωτία και σύνθετη ετεροζυγωτία.
Ο γενετικός έλεγχος της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας αναλύει τις 9 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου APOB συν τις 264 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου LDLR.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στο προς έλεγχο γονίδιο και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
