Ο παράγοντας νέκρωσης όγκων α (TNF-α) είναι μια πολυλειτουργική κυτοκίνη που συμμετέχει σε πολλές διαφορετικές οδούς στην ομοιόσταση και την παθοφυσιολογία των θηλαστικών. Μπορεί να συμμετέχει σε αντίθετες βιολογικές δράσεις, γεγονός που σημαίνει πολύπλοκους μηχανισμούς ρύθμισης. Ο TNF-α, γνωστός επίσης ως καχεκτίνη, εντοπίστηκε για πρώτη φορά ως κυτταροτοξικός παράγοντας που προκαλεί λύση ορισμένων καρκινικών κυττάρων. Το γονίδιο του TNF-α είναι μέλος της υπεροικογένειας του TNF-α (που αποτελείται από τουλάχιστον 20 διαφορετικά μέλη). Το TNF-α διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην φλεγμονή, την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος, την απόπτωση και το μεταβολισμό των λιπιδίων. Το TNF-α εμπλέκεται επίσης σε μια σειρά παθολογικών καταστάσεων συμπεριλαμβανομένου του άσθματος, της νόσου Crohn, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, του νευροπαθητικού πόνου, στην παχυσαρκία, στον διαβήτη τύπου 2, το σηπτικό σοκ, την αυτοανοσία και τον καρκίνο.
Η απελευθέρωση του TNF-α προκαλείται κατά κύριο λόγο από ιογενείς λοιμώξεις και ενδοτοξίνες, λιποπολυσακχαρίτες ή άλλα βακτηριακά συστατικά, από ιστικό τραυματισμό, βλάβη του DNA και από την IL-1, το PDFG και τον ίδιο τον TNF-α. Κατά κύριο λόγο παράγεται από τα μακροφάγα, αλλά επίσης και από τα μονοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα, τα ΝΚ-κύτταρα, τα σιτευτικά κύτταρα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα. Η έκφραση του TNF-α στα ενδοθηλιακά κύτταρα και τους ινοβλάστες επάγεται από την IL-17. Η έκφραση άλλων κυτοκινών, χημειοκινών, δραστικών ριζών οξυγόνου, οξειδίων του αζώτου και προσταγλανδινών, διεγείρονται από τον TNF-α.
Αρχικά, το συνδεδεμένο με την μεμβράνη TNF-α, διασπάται ενζυμικά από το TACE (ADAM17). Τα διαλυτά μονομερή συσσωματώνονται σε ομοτριμερή και εκκρίνονται στο αίμα και στα άλλα βιολογικά υγρά. Το δεσμευμένο με τη μεμβράνη και η διαλυτή μορφή του TNF-α είναι βιολογικά δραστικές και δεσμεύονται με τους υποδοχείς του TNF-α, τον TNFR1 (TNFRSF1A, p55-60 ) και τον TNFR2 (TNFRSF1B, TNFBR2, p75-80). Κατά την σύνδεση του TNF-α, οι υποδοχείς σχηματίζουν τριμερή και οδηγούνται σε διαμορφωτικές αλλαγές που τελικά έχουν σαν αποτέλεσμα τις ακόλουθες βιολογικές δράσεις:
- Μεταγραφή των αντι-αποπτωτικών παραγόντων και πρωτεϊνών που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και της φλεγμονής μέσω σύνδεσης με το TRAF2 (TNF-R associated factor 2) και το RIPK1 (TNF-R interacting serine-threonine kinase 1) και την ενεργοποίηση του παράγοντα μεταγραφής NF-κΒ.
- Τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τη διαφοροποίηση, αλλά επίσης και την απόπτωση (κυτταρικός θάνατος) μέσω της σύνδεσης με το TRAF2.
- Απόπτωση μέσω της δέσμευσης του FADD (Fas associating protein with death domain) και την ενεργοποίηση των κασπασών (συμπεριλαμβανομένης της κασπάσης 8).
- Νέκρωση, το θάνατο του κυττάρου με ανεξάρτητο της κασπάσης μηχανισμό, που προκαλείται από NADPH οξειδάσες και που οδηγούν στην παραγωγή δραστικών ριζών οξυγόνου.
Έτσι, οι πολλαπλές βιολογικές λειτουργίες του TNF-α περιλαμβάνουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση, την ογκογένεση, τον αποπτωτικό ή νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο, τις ανοσορρυθμιστικές λειτουργίες, τον μεταβολισμό των λιπιδίων, τη θρόμβωση και την ενδοθηλιακή λειτουργία. Προάγει την τοπική ή συστηματική φλεγμονή (το TNF-α είναι ένα ισχυρό πυρετογόνο) και διεγείρει την απόκριση οξείας φάσης. Πολύ υψηλές συγκεντρώσεις TNF-α μετά από μόλυνση μπορεί να οδηγήσουν σε σηπτικό σοκ (το TNF-α είναι άκρως κυτταροτοξικό), ενώ χαμηλά επίπεδα επάγουν την καχεξία και τη φλεγμονή.
Η απορύθμιση του TNF-α εμπλέκεται σε πολλές ασθένειες:
Καρκίνος: Έχουν περιγραφεί διαφορετικοί ρόλο του TNF-α στον καρκίνο, ανάλογα με τον τύπο του όγκου και το μικροπεριβάλλον του όγκου. Σύμφωνα με μια υπόθεση, τα πολύ υψηλά επίπεδα του TNF-α οδηγούν σε υποχώρηση του όγκου ενώ η χρόνια χαμηλή συγκέντρωση του, σχετίζεται με την εξέλιξη του όγκου.
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SLE): Μοντέλα ποντικών με SLE δείχνουν αντιφατικά αποτελέσματα για το TNF-α: αντι-αυτοάνοση δράση σε χαμηλά επίπεδα TNF-α (χορήγηση TNF-α οδηγεί σε εξασθένηση των συμπτωμάτων και αποκλεισμό δημιουργίας SLE συμπτωμάτων), προ-φλεγμονώδη δράση σε υψηλά επίπεδα TNF-α.
Χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου (νόσος Crohn, ελκώδης κολίτιδα): Έχει περιγραφεί η συμβολή της δραστηριότητας TNF-α/TNF-R1 στην επαγωγή της χρόνιας εντερικής φλεγμονής και η υπερέκφραση του TNF-α στα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα του εντέρου.
Ψωρίαση: Στους ψωριασικούς ασθενείς, το TNF-α φαίνεται να αυξάνεται τόσο συστηματικά όσο και στο δερματικό ιστό. Η έκφραση του TNF-α στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) ήταν ιδιαίτερα αυξημένα σε ασθενείς σε ενεργό φάση της νόσου και αυξημένα σε χρόνια ψωρίαση. Σε πειραματόζωα απεδείχθη ότι η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων από το TNF-α, ήταν απαραίτητο για την ανάπτυξη της ψωρίασης.
Πνευμονικές διαταραχές (κυστική ίνωση, άσθμα): Στην κυστική ίνωση παρατηρήθηκαν υψηλά επίπεδα TNF-α. Το TNF-α υπερ-εκφράζεται σε επίμονο σοβαρό άσθμα. Στο αλλεργικό άσθμα, υπό χαμηλή έκθεση στο αντιγόνο, το TNF-α συμβάλλει στην αυξημένη απελευθέρωση ισταμίνη. Σε πειραματόζωα, προκλήθηκε φλεγμονή των αεραγωγών από την διαμεσολαβούμενη από το TNF-α ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α2.
Ρευματοειδής αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα: Το TNF-α έχει διεγερτικές επιδράσεις στις πρωτεάσες αποδόμησης της θεμέλιας ουσίας (μεταλλοπρωτεϊνάσες, MMPs), στην αναδιαμόρφωση των ιστών και στους οστεοκλάστες, προκαλώντας οστική απορρόφηση που οδηγεί σε καταστροφή των αρθρώσεων. Σε ένα μοντέλο ποντικού για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, αυξημένα επίπεδα του TNF-α παρατηρήθηκαν στο μυελό των οστών. Οι κυτοκίνες που συντίθενται από τα κύτταρα της άρθρωσης μετά από ενεργοποίηση με TNF-α, δείχθηκε ότι επάγουν τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, η συγκέντρωση του TNF-α είναι αυξημένη στην ιερολαγόνια άρθρωση.
Μεταμόσχευση (νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή, απόρριψη αλλομοσχεύματος): Η μέτρηση του TNF-α δείχθηκε ότι είναι χρήσιμη στην έρευνα των μεταμοσχεύσεων. Το TNF-α είναι σημαντικά αυξημένο στην απόρριψη του νεφρικού αλλομοσχεύματος. Επίσης, αυξημένα επίπεδα TNF-α αναφέρονται σε μεταμόσχευση μυελού των οστών. Μεταμοσχευμένοι ασθενείς με μείζονες επιπλοκές που σχετίζονται με μεταμόσχευση, όπως διάμεση πνευμονίτιδα και σοβαρή οξεία νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή, έδειξαν σημαντικά αυξημένα επίπεδα TNF-α.
Αθηροσκλήρωση, αρτηριακή ασβέστωση: Αυξημένος κίνδυνος υποτροπής του εμφράγματος του μυοκαρδίου, αθηροσκληρωτική πάχυνση του μέσου χιτώνα των καρωτίδων, διαταραχές στην ομοιόσταση των τριγλυκεριδίων και της γλυκόζης και αθηροσκλήρωση που σχετίζεται με την ηλικία, έχουν συνδεθεί με τα κυκλοφορούντα επίπεδα του TNF-α. Το TNF-α επάγει μηχανισμούς που οδηγούν σε αυξημένη εναπόθεση ασβεστίου στην αορτή, σε πειραματόζωα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Αντίσταση στην ινσουλίνη και παχυσαρκία: Έχει παρατηρηθεί αυξημένη έκφραση του TNF-α στο λιπώδη ιστό σε μοντέλα πειραματόζωων για την παχυσαρκία. Αυξημένα επίπεδα TNF-α επηρεάζουν το βιοχημικό μονοπάτι ρύθμισης της ινσουλίνης.
Νευροεκφυλιστικές ασθένειες (σκλήρυνση κατά πλάκας, νόσος Alzheimer, Parkinson): Το TNF-α παράγεται από τα ενεργοποιημένα κύτταρα της μικρογλοίας και οδηγεί σε εκφυλισμό των νευρώνων, απόπτωση των νευρωνικών ιστών και αυξημένη φλεγμονή. Χορήγηση TNF-α προκάλεσε το θάνατο των ολιγοδενδροκυττάρων - ένα σύμπτωμα της σκλήρυνσης κατά πλάκας - σε πειράματα in vitro.
Σημαντική Σημείωση
Τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων αποτελούν την σημαντικότερη παράμετρο για τη διάγνωση και την παρακολούθηση όλων των παθολογικών καταστάσεων. Το 70-80% των διαγνωστικών αποφάσεων βασίζεται στις εργαστηριακές εξετάσεις. Η ορθή ερμηνεία των εργαστηριακών αποτελεσμάτων επιτρέπει στον γιατρό να διακρίνει την "υγεία" από τη "νόσο".
Τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων δεν πρέπει να ερμηνεύονται ως το αριθμητικό αποτέλεσμα μιας μεμονωμένης ανάλυσης. Τα αποτελέσματα των εξετάσεων πρέπει να ερμηνεύονται σε σχέση με το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, τα κλινικά ευρήματα και τα αποτελέσματα άλλων εργαστηριακών εξετάσεων και πληροφοριών. Ο προσωπικός σας γιατρός μπορεί να εξηγήσει τη σημασία των αποτελεσμάτων των εξετάσεων σας.
Στη Διαγνωστική Αθηνών απαντάμε σε κάθε σας απορία σχετικά με τις εξετάσεις που κάνετε στο εργαστήριο μας και επικοινωνούμε με τον γιατρό σας προκειμένου να έχετε την καλύτερη δυνατή ιατρική φροντίδα.
