Η συγγενής διαταραχή της γλυκοζυλίωσης τύπου 1α (PMM2-CDG) είναι μια σπάνια γενετική πάθηση που προέρχεται από μεταλλάξεις στο γονίδιο PMM2. Αυτή η γενετική διαταραχή έχει ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή δραστικότητα της φωσφομαννομουτάσης 2 (PMM2), η οποία παίζει κρίσιμο ρόλο στη σύνθετη διαδικασία γλυκοζυλίωσης. Η γλυκοζυλίωση περιλαμβάνει την προσκόλληση μορίων σακχάρου σε πρωτεΐνες και λιπίδια, μια διαδικασία ζωτικής σημασίας για την καλή λειτουργία διαφόρων πρωτεϊνών μέσα στο σώμα. Υπολογίζεται ότι η διαταραχή αυτή έχει συχνότητα στο γενικό πληθυσμό μεταξύ 1 κρούσματος ανά 50.000-100.000 άτομα.
Ο γενετικός έλεγχος της συγγενούς διαταραχής της γλυκοζυλίωσης τύπου 1α συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Τα άτομα με PMM2-CDG εμφανίζουν συχνά ένα φάσμα κλινικών συμπτωμάτων, παρουσιάζοντας τη μεταβλητότητα και την πολυπλοκότητα της διαταραχής. Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να εκδηλωθούν στη βρεφική ηλικία, αλλά η έναρξη, η σοβαρότητα και τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά μπορεί να ποικίλουν ευρέως.
Οι νευρολογικές ανωμαλίες είναι συχνές, οδηγώντας σε καθυστέρηση της ανάπτυξης, διανοητική αναπηρία, υποτονία (χαμηλός μυϊκός τόνος) και αταξία (έλλειψη συντονισμού). Οι επιληπτικές κρίσεις μπορεί επίσης να αποτελούν μέρος της κλινικής συμπτωματολογίας. Πέρα από τον νευρολογικό τομέα, το PMM2-CDG μπορεί να επηρεάσει και άλλα συστήματα οργάνων, οδηγώντας ενδεχομένως σε καταστάσεις όπως ηπατική δυσλειτουργία, ανωμαλίες πήξης και προσβολή των ματιών.
Γαστρεντερικά συμπτώματα παρατηρούνται συχνά, συμπεριλαμβανομένων των δυσκολιών σίτισης και της καθυστέρηση της ανάπτυξης. Ορισμένα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να εμφανίζουν λεπτά δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου.
Διακρίνονται τρεις ομάδες ανάλογα με την κλινική σοβαρότητα των συμπτωμάτων: η βρεφική μορφή, η όψιμη βρεφική μορφή και η ενήλικη μορφή. Η βρεφική μορφή είναι η πιο σοβαρή και εμφανίζεται μετά τη γέννηση, στην οποία παρατηρείται αξονική υποτονία, χαμηλά αντανακλαστικά, στραβισμός και καθυστέρηση της ανάπτυξης. Τα συμπτώματα μπορεί να είναι πολύ έντονα και υπάρχουν περιπτώσεις με σοβαρή νευρολογική βλάβη στις οποίες οι ασθενείς δεν επιβιώνουν περισσότερο από ένα χρόνο. Μπορεί να εμφανιστεί παρεγκεφαλιδική υποπλασία, ηπατομεγαλία και μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια.
Στην όψιμη βρεφική μορφή (έναρξη μεταξύ 3-10 ετών), εμφανίζονται υποτονία, αταξία, καθυστερημένη κινητική και γλωσσική ανάπτυξη, επιληπτικές κρίσεις, μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια και σκελετικές ανωμαλίες.
Τα συμπτώματα που αναπτύσσονται στην ενήλικη μορφή είναι συνήθως λιγότερο σοβαρά. Εμφανίζεται περιφερική νευροπάθεια και μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. Έχουν επίσης παρατηρηθεί σκελετικές αλλοιώσεις και πρόωρη γήρανση, diatarax;ew στην ανάπτυξη των γονάδων όπως υπογοναδισμός και αυξημένος κίνδυνος εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης.
Το PMM2-CDG κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, απαιτώντας και από τους δύο γονείς να φέρουν ένα μεταλλαγμένο γονίδιο PMM2 για να επηρεαστεί το παιδί. Ο γενετικός έλεγχος είναι καθοριστικός για τη διάγνωση του PMM2-CDG, που περιλαμβάνει την ταυτοποίηση μεταλλάξεων στο γονίδιο PMM2. Επιπλέον, η εργαστηριακή ανάλυση των προτύπων γλυκοζυλίωσης σε δείγματα αίματος μπορεί να συμβάλει στη διαγνωστική διαδικασία.
Επί του παρόντος, δεν υπάρχει θεραπεία για το PMM2-CDG. Η διαχείριση είναι κυρίως υποστηρικτική, εστιάζοντας στην αντιμετώπιση συγκεκριμένων συμπτωμάτων και επιπλοκών. Η διεπιστημονική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της φυσικής και εργοθεραπείας, συνιστάται συχνά για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των προσβεβλημένων ατόμων.
Η γενετική συμβουλευτική είναι ένα κρίσιμο στοιχείο για τις οικογένειες που επηρεάζονται από την PMM2-CDG. Παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με το πρότυπο κληρονομικότητας, διευκολύνει την κατανόηση των επιπτώσεων της πάθησης και βοηθά στην αξιολόγηση του κινδύνου για τις μελλοντικές γενιές. Η έρευνα συνεχίζει να εμβαθύνει την κατανόησή μας για το PMM2-CDG, προσφέροντας ελπίδα για βελτιωμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις στο μέλλον. Η έγκαιρη διάγνωση και η ολοκληρωμένη ιατρική φροντίδα παραμένουν απαραίτητες για τη βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων σε άτομα με αυτή τη σπάνια γενετική διαταραχή.
Οι τρεις πιο κοινές παθογόνες παραλλαγές του πληθυσμού είναι c.422G>A, c.338C>T και c.357C>A. Η παραλλαγή c.422G>A (p.Arg141His) βρίσκεται σε περίπου 40% των ατόμων στην σύνθετη ετερόζυγη κατάσταση. Δεν έχει παρατηρηθεί στην ομοζυγία γιατί εκτιμάται ότι είναι θανατηφόρα. Αυτή η μετάλλαξη σχετίζεται με σοβαρές βλάβες. Λειτουργικές μελέτες δείχνουν ότι η δραστηριότητα του ενζύμου είναι μηδενική, γεγονός που υποστηρίζει την θεωρία ότι στην ομοζυγωτία, είναι θανατηφόρος νωρίς στην ανάπτυξη.
Η μετάλλαξη c.338C>T (p.Pro113Leu) είναι κοινή σε όλη την Ευρώπη και έχει βρεθεί τόσο στην ομοζυγωτία όσο και στην σύνθετη ετεροζυγωτία. Αποτελείται από μια εξαιρετικά διατηρημένη υποκατάσταση αμινοξέων για την οποία λειτουργικές μελέτες δείχνουν υπολειμματική δραστηριότητα 19-43% σε σχέση με την κανονική ενζυμική δραστηριότητα.
Η μετάλλαξη c.357C>A (p.Phe119Leu) απαντάται συχνά στη Βόρεια Ευρώπη, όπου ο γονότυπος c.422G>A + c.357C>A αποτελεί την πλειοψηφία των παθογόνων παραλλαγών.
Ο γενετικός έλεγχος της Συγγενούς Διαταραχής της Γλυκοζυλίωσης Τύπου 1α (PMM2-CDG) αναλύει τις 15 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου PMM2.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στο προς έλεγχο γονίδιο και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
