Το σύνδρομο Birt-Hogg-Dubé (BHDS) είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που επηρεάζει κυρίως το δέρμα, τους πνεύμονες και τα νεφρά. Προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο FLCN, το οποίο παρέχει οδηγίες για την παραγωγή της πρωτεΐνης θυλακίνης. Η ακριβής λειτουργία της θυλακίνης δεν είναι πλήρως κατανοητή, αλλά πιστεύεται ότι παίζει ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και διαίρεσης. Το BHDS κληρονομείται με αυτοσωματικό κυρίαρχο τρόπο, πράγμα που σημαίνει ότι επηρεάζεται ένα άτομο με μετάλλαξη σε ένα μόνο αντίγραφο του γονιδίου FLCN. Σε πολλές περιπτώσεις, τα προσβεβλημένα άτομα έχουν έναν γονέα που πάσχει από τη νόσο. Το σύνδρομο Birt-Hogg-Dubé είναι μια σπάνια πάθηση με εκτιμώμενο επιπολασμό 1 στους 200.000 ανθρώπους, αλλά η ακριβής επίπτωση είναι άγνωστη.
Ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου Birt-Hogg-Dubé συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Βασικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Birt-Hogg-Dubé περιλαμβάνουν:
- Δερματικές εκδηλώσεις: Τα άτομα με BHDS μπορεί να εμφανίσουν ανωμαλίες του δέρματος, συμπεριλαμβανομένων πολλαπλών καλοήθων όγκων του δέρματος που ονομάζονται ινοθυλακώματα. Αυτά εμφανίζονται συχνά στο πρόσωπο, το λαιμό και στο άνω τμήμα του κορμού.
- Συμμετοχή των πνευμόνων: Το BHDS σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης κύστεων στους πνεύμονες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτές οι κύστεις μπορεί να οδηγήσουν σε πνευμοθώρακα και να οδηγήσουν μάλιστα σε επαναλαμβανόμενα επεισόδια.
- Νεφρικοί όγκοι: Το σύνδρομο συνδέεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο όγκων των νεφρών, ιδιαίτερα ογκοκυττωμάτων και καρκινωμάτων χρωμόφοβων νεφρικών κυττάρων. Αυτοί οι όγκοι είναι συνήθως καλοήθεις, αλλά μπορούν περιστασιακά να γίνουν κακοήθεις.
- Μεταβλητή παρουσίαση: Η σοβαρότητα και οι συγκεκριμένες εκδηλώσεις του BHDS μπορεί να διαφέρουν ευρέως μεταξύ των προσβεβλημένων ατόμων, ακόμη και μέσα στην ίδια οικογένεια.
- Έλεγχος και διαχείριση: Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση και έλεγχος για κύστεις πνευμόνων και όγκους νεφρού σε ασθενείς με BHDS. Οι στρατηγικές διαχείρισης μπορεί να περιλαμβάνουν επιτήρηση για την έγκαιρη ανίχνευση και παρέμβαση σε περίπτωση επιπλοκών.
- Θεραπεία: Οι επιλογές θεραπείας για ασθενείς με BHDS εξαρτώνται από τις συγκεκριμένες εκδηλώσεις και επιπλοκές που υπάρχουν. Μπορεί να χρειασθούν χειρουργικές επεμβάσεις για τις πνευμονικές κύστες και τους όγκους των νεφρών.
Λόγω της πιθανότητας για διάφορες εκδηλώσεις σε πολλαπλά συστήματα οργάνων, οι ασθενείς με σύνδρομο Birt-Hogg-Dubé συχνά χρειάζονται μια διεπιστημονική προσέγγιση που περιλαμβάνει δερματολόγους, πνευμονολόγους, νεφρολόγους και άλλους ειδικούς. Η έγκαιρη ανίχνευση και η κατάλληλη διαχείριση είναι απαραίτητες για τη βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων σε ασθενείς με BHDS. Η γενετική συμβουλευτική είναι σημαντική για τους ασθενείς με BHDS και τις οικογένειές τους, προκειμένου να κατανοήσουν τη γενετική βάση της πάθησης και να αξιολογήσουν τον κίνδυνο για τις μελλοντικές γενιές.
Η διάγνωση επιβεβαιώνεται μέσω γενετικών εξετάσεων για τον εντοπισμό μεταλλάξεων στο γονίδιο FLCN. Οι μελέτες απεικόνισης, όπως οι αξονικές τομογραφίες (CT), μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της συμμετοχής των πνευμόνων και των νεφρών.
Το σύνδρομο Birt-Hogg-Dub είναι μια αυτοσωματική κυρίαρχη διαταραχή που προκαλείται από την παρουσία μεταλλάξεων στο γονίδιο καταστολής όγκων FLCN. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί τη θυλακίνη και παρόλο που η λειτουργία της είναι ακόμα άγνωστη, πιστεύεται ότι είναι ένα συστατικό της οδού mTOR, η οποία συμμετέχει στην ανάπτυξη νεφρικών όγκων και άλλων ανάλογων βλαβών.
Η παραλλαγή c.1285dupC (p.His429fs) προκαλεί μια αλλαγή του πλαισίου ανάγνωσης που αλλάζει μια ιστιδίνη σε προλίνη δημιουργώντας ένα κωδικόνιο πρώιμης διακοπής. Κατά συνέπεια, εμφανίζεται απώλεια λειτουργικότητας της πρωτεΐνης που είναι υπεύθυνη για την καταστολή των όγκων. Αυτή η μετάλλαξη είναι συχνή σε ασθενείς με BHDS, έχοντας αναφερθεί σε έως και 44% των ασθενών. Μια άλλη κοινή παραλλαγή είναι c.1285delC (p.His429fs). Σε αυτή την περίπτωση, η διαγραφή έχει παρόμοιο αποτέλεσμα με την προηγούμενη παραλλαγή, δηλαδή παράγει μια κολοβωμένη μη-λειτουργική πρωτεΐνη. Σε μια μελέτη των Sattler et al. παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς με μια από τις δύο πιο κοινές παθογόνες παραλλαγές (c.1285delC και c.1285dupC) είχαν χαμηλότερη συχνότητα νεφρικών όγκων.
Η παραλλαγή c.1285delC, βρέθηκε να έχει χαμηλότερη συχνότητα νεφρικών όγκων.
Μια άλλη παραλλαγή, που εντοπίστηκε σε αρκετούς ασθενείς με BHDS, είναι η c.250-2A>G, η οποία προκαλεί μια αλλοίωση στην αλληλουχία γονιδίων που οδηγεί σε μια αρκετά τροποποιημένη πρωτεΐνη. Μία μελέτη παρατήρησε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο πνευμοθώρακα στους φορείς αυτής της παραλλαγής σε σύγκριση με άλλους ασθενείς που φέρουν τη μετάλλαξη c.1285dupC.
Ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου Birt-Hogg-Dubé αναλύει τις 25 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου FLCN.
Με την τεχνική που χρησιμοποιείται για τον γενετικό έλεγχο αναλύονται μόνο οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου, οι οποίες είναι οι σημαντικότερες και συχνότερες στη βιβλιογραφία. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι είναι πιθανό να υπάρχουν άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στο γονίδιο που πρόκειται να ελεγχθούν, οι οποίες δεν μπορούν να ταυτοποιηθούν με αυτή τη μέθοδο. Διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για αυτές τις περιπτώσεις, όπως, π.χ., αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
