Το σύνδρομο Ehlers-Danlos (EDS) είναι μια ομάδα σπάνιων γενετικών διαταραχών του συνδετικού ιστού που χαρακτηρίζεται από μια σειρά συμπτωμάτων που επηρεάζουν το δέρμα, τις αρθρώσεις και τα αιμοφόρα αγγεία. Οι συνδετικοί ιστοί παρέχουν υποστήριξη στο δέρμα, τα όργανα, τα αιμοφόρα αγγεία και άλλες δομές του σώματος.
Ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου Ehlers-Danlos συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Υπάρχουν διάφοροι υποτύποι του συνδρόμου Ehlers-Danlos, ο καθένας με το δικό του σύνολο χαρακτηριστικών, αλλά το κοινό μεταξύ τους είναι μια διαταραχή στο κολλαγόνο, ένα βασικό συστατικό του συνδετικού ιστού. Το κολλαγόνο παρέχει δύναμη και ελαστικότητα σε διάφορους ιστούς του σώματος. Υπάρχουν ως και 13 κλινικοί τύποι της νόσου που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε 19 γονίδια.
Οι κύριοι τύποι του συνδρόμου Ehlers-Danlos περιλαμβάνουν:
- Κλασικό EDS (cEDS): Χαρακτηρίζεται από υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, δέρμα λείο, απαλό και υπερελαστικό (ελαστικό) και τάση να σχηματίζει εύκολα ουλές.
- Υπερκινητικό EDS (hEDS): Χαρακτηρίζεται κυρίως από υπερκινητικότητα των αρθρώσεων και μυοσκελετικό πόνο. Η προσβολή του δέρματος είναι συνήθως λιγότερο έντονη από ότι σε άλλους υποτύπους.
- Αγγειακό EDS (vEDS): Περιλαμβάνει τον κίνδυνο σοβαρών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της ρήξης αρτηριών και οργάνων. Τα άτομα με vEDS μπορεί να έχουν λεπτό, ημιδιαφανές δέρμα και σχηματίζουν εύκολους μώλωπες.
- Κυφοσκολιωτικό EDS (kEDS): Χαρακτηρίζεται από σοβαρή μυϊκή υποτονία κατά τη γέννηση, προοδευτική σκολίωση και υπερκινητικότητα των αρθρώσεων.
- Αρθροχάλασης EDS (aEDS): Περιλαμβάνει σοβαρή υπερκινητικότητα των αρθρώσεων και συγγενή εξάρθρωση ισχίου.
- Δερματοσπάραξης EDS (dEDS): Χαρακτηρίζεται από εξαιρετικά εύθραυστο δέρμα που είναι απαλό και σαν ζυμάρι, με σοβαρούς μώλωπες.
- Σύνδρομο εύθραυστου κερατοειδούς (BCS): Υπάρχει λέπτυνση του κερατοειδούς και τάση ρήξης του κερατοειδούς.
- Προγηρίας EDS: Όπως και άλλες πιο κοινές μορφές EDS, οι ασθενείς με την παραλλαγή προγηρίας παρουσιάζουν χαρακτηριστικά όπως χαλάρωση των αρθρώσεων, υπερέκταση του δέρματος και κακή επούλωση πληγών. Αντίθετα, οι ασθενείς με την προγηροειδή παραλλαγή έχουν πρόσθετα χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένων των συγγενών εξαρθρημάτων των αρθρώσεων και του μικρού αναστήματος.
Το πιο κοινό σύνδρομο Ehlers-Danlos είναι ο υπερκινητικός τύπος (hEDS), η γενετική βάση του οποίου είναι ακόμα άγνωστη προς το παρόν. Το κλασικό σύνδρομο Ehlers-Danlos (cEDS), το οποίο έχει συχνότητα εμφάνισης ενός ατόμου ανά 10.000 έως 20.000 άτομα, είναι ο δεύτερος πιο κοινός τύπος EDS.
Η διάγνωση του συνδρόμου Ehlers-Danlos περιλαμβάνει διεξοδική κλινική αξιολόγηση, αξιολόγηση του οικογενειακού ιστορικού και μπορεί να περιλαμβάνει γενετικό έλεγχο για τον εντοπισμό συγκεκριμένων μεταλλάξεων που σχετίζονται με την πάθηση.
Η διαχείριση του συνδρόμου Ehlers-Danlos επικεντρώνεται στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων και την πρόληψη των επιπλοκών. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει φυσικοθεραπεία, διαχείριση του πόνου, στρατηγικές προστασίας των αρθρώσεων και, σε ορισμένες περιπτώσεις, χειρουργικές επεμβάσεις.
Η σοβαρότητα και τα συγκεκριμένα συμπτώματα μπορεί να διαφέρουν πολύ μεταξύ των ατόμων με σύνδρομο Ehlers-Danlos, ακόμη και εντός του ίδιου υποτύπου. Τα θεραπευτικά σχήματα είναι συχνά προσαρμοσμένα στη μοναδική εμφάνιση της πάθησης σε κάθε ασθενή.
Τα γονίδια που εμπλέκονται στους διάφορους τύπους του συνδρόμου Ehlers-Danlos (EDS) κωδικοποιούν συστατικά του κολλαγόνου, πρωτεογλυκάνες και τα ένζυμα επεξεργασίας τους. Οι παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια COL5A1 και COL5A2 παράγουν τα ελαττώματα των γονιδίων τύπου V που βρίσκονται περίπου στους μισούς ασθενείς με κλασικό EDS (cEDS), σε μια μειοψηφία των περιπτώσεων το προσβεβλημένο γονίδιο είναι το COL1A1. Για αυτά τα τρία γονίδια, το EDS κληρονομείται με αυτοσωματικό κυρίαρχο τρόπο, δηλαδή η παρουσία ενός μόνο αντιγράφου μιας παθογόνου παραλλαγής είναι αρκετή για την ανάπτυξη του συνδρόμου. Οι περισσότερες από τις αναγνωρισμένες αιτιώδεις παραλλαγές οδηγούν σε απλοανεπάρκεια του COL5A1 λόγω ενός μη λειτουργικού αλληλόμορφου COL5A1, το οποίο μειώνει τη διαθεσιμότητα κολλαγόνου τύπου V στην εξωκυττάρια μήτρα (ECM). Αυτή η εξέταση ελέγχει την παραλλαγή c.934C>T (p.Arg312Cys) στο γονίδιο COL1A1, η παρουσία της οποίας αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο αγγειακής ρήξης ενώ δημιουργεί τον φαινότυπο cEDS.
Το γονίδιο COL5A1 κωδικοποιεί μια άλφα αλυσίδα του μορίου του ινώδους κολλαγόνου τύπου V, το οποίο είναι ένα δομικό συστατικό της εξωκυττάριας μήτρας που στον συνδετικό ιστό προσδίδει αντίσταση στην έλξη. Αυτός ο τύπος κολλαγόνου συμμετέχει σε πολλές βιολογικές διεργασίες όπως η ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων, του δέρματος και των τενόντων, η οργάνωση της εξωκυττάριας μήτρας και η επούλωση των πληγών, μεταξύ άλλων.
Στον αγγειακού τύπου EDS (vEDS) το προσβεβλημένο γονίδιο είναι το COL3A1.Και σε αυτή την περίπτωση, όπως και στο cEDS, ο τρόπος κληρονομικότητας είναι αυτοσωματικός κυρίαρχος. Σε άτομα με την παρουσία παθογόνου παραλλαγής στο COL3A1 υπάρχει κίνδυνος αρτηριακής ρήξης, διάτρησης του παχέος εντέρου, ρήξης της μήτρας στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης στις γυναίκες, καρωτιδικού σπηλαιώδους συριγγίου και πνευμοθώρακα. Το EDS προγηροειδούς τύπου σχετίζεται με μεταβολές στις πρωτεογλυκάνες που προκαλούνται από μεταλλάξεις στα γονίδια B4GALT7 ή B3GALT6, τα οποία κωδικοποιούν βασικά ένζυμα που ξεκινούν τη σύνθεση γλυκοζαμινογλυκάνης. Το γονίδιο B4GALT7 κωδικοποιεί το ένζυμο γαλακτοσυλτρανσφεράση-I, το οποίο καταλύει την προσθήκη γαλακτόζης στις πρωτεογλυκάνες. Τα χαρακτηριστικά που σχετίζονται με ασθενείς με EDS προγηροειδούς τύπου είναι το μικρό ανάστημα, οι αναπτυξιακές ανωμαλίες των οστών του αντιβραχίου και του αγκώνα και η κάμψη των άκρων, εκτός από τα κλασικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Ehlers-Danlos.
Το FKBP14 είναι ένα γονίδιο που πρόσφατα συνδέθηκε με το EDS και παράγει ορισμένα χαρακτηριστικά συμπτώματα όπως συγγενή βλάβη της ακοής, υπερκεράτωση των ωοθυλακίων, μυϊκή ατροφία και βλάβες της ουροδόχου κύστης (κήλες στον βλεννογόνο της ουροδόχου κύστης). Το τεστ αυτό αναλύει την παραλλαγή c.362dup (p.Glu122fs) η οποία είναι συχνότερη στην Ευρώπη και προκαλεί EDS στην ομοζυγωτία, δηλαδή ακολουθεί αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας.
Ο πολυμορφισμός c.808C>T (p.Arg270Cys), βρίσκεται στο γονίδιο B4GALT7 και έχει περιγραφεί ως παθογόνος παραλλαγή του προγηροειδούς τύπου EDS. Έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί μείωση του βαθμού θείωσης της θειικής ηπαρίνης, μιας πρωτεογλυκάνης που δρα ως ρυθμιστής πολλών βιολογικών διεργασιών που σχετίζονται με την αποκατάσταση των πληγών.
Τέλος, το αυτό τεστ αναλύει παραλλαγές στο γονίδιο ADAMTS2 (που σχετίζεται με το EDS τύπου δερματοσπάραξης, με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας) και το C1S (που σχετίζεται με το περιοδοντικό EDS, με αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο κληρονομικότητας).
Συνολικά, ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου Ehlers-Danlos, αναλύει τις 3 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου COL1A1 συν τις 2 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου COL1A2 συν τις 27 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου COL3A1 συν τις 3 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου COL5A1 συν την 1 συχνότερη παθογόνο μετάλλαξη του γονιδίου FKBP14 συν τις 2 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου B4GALT7 συν τις 2 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου C1S γονίδιο.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στο προς έλεγχο γονίδιο και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
