Το σύνδρομο GRACILE είναι μια σπάνια αυτοσωματική υπολειπόμενη γενετική διαταραχή που επηρεάζει κυρίως βρέφη. Το ακρωνύμιο "GRACILE" προέρχεται από το «Growth Restriction, Aminoaciduria, Cholestasis, Iron overload, Lactic acidosis, and Early death» που σημαίνει Καθυστέρηση Ανάπτυξης, Αμινοξυουρία, Χολόσταση, Υπερφόρτωση σιδήρου, Γαλακτική οξέωση και Πρώιμος θάνατος. Είναι μια σοβαρή και συχνά θανατηφόρα κατάσταση και περιγράφηκε για πρώτη φορά στον φινλανδικό πληθυσμό. Ο επιπολασμός του συνδρόμου GRACILE στο γενικό πληθυσμό είναι μικρότερος από ένα περιστατικό ανά εκατομμύριο πληθυσμού. Ωστόσο, η συχνότητα της νόσου είναι υψηλότερη στη Φινλανδία (1:50.000 γεννήσεις) όπου η παραλλαγή c.232A>G είναι ιδιαίτερα συχνή. Περιπτώσεις GRACILE έχουν επίσης αναφερθεί, με χαμηλότερη επίπτωση, στην Τουρκία, τη Σουηδία, το Ηνωμένο Βασίλειο και την Ισπανία.
Ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου GRACILE συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Τα βασικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου GRACILE περιλαμβάνουν:
- Καθυστέρηση ανάπτυξης: Τα προσβεβλημένα άτομα έχουν συνήθως ενδομήτριο περιορισμό της ανάπτυξης, που οδηγεί σε χαμηλό βάρος γέννησης και συνολική ανεπάρκεια ανάπτυξης.
- Αμινοξυουρία: Υπάρχει αυξημένη απέκκριση αμινοξέων στα ούρα, υποδηλώνοντας διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.
- Χολόσταση: Το σύνδρομο GRACILE σχετίζεται με ηπατική δυσλειτουργία, με αποτέλεσμα τη χολόσταση (μειωμένη ροή της χολής). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ίκτερο και άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία.
- Υπερφόρτωση σιδήρου: Υπερβολική συσσώρευση σιδήρου σε διάφορους ιστούς, η οποία μπορεί να συμβάλει σε βλάβες οργάνων.
- Γαλακτική οξέωση: Συσσώρευση γαλακτικού οξέος στο σώμα, υποδηλώνοντας εξασθενημένη κυτταρική αναπνοή και παραγωγή ενέργειας.
- Πρώιμος θάνατος: Τα βρέφη με σύνδρομο GRACILE έχουν συνήθως μικρή διάρκεια ζωής και η διαταραχή είναι συχνά θανατηφόρα στην πρώιμη βρεφική ηλικία.
Το σύνδρομο GRACILE προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο BCS1L, το οποίο παρέχει οδηγίες για τη δημιουργία μιας πρωτεΐνης που εμπλέκεται στη συναρμολόγηση του συμπλέγματος III της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας. Τα μιτοχόνδρια είναι οι κυτταρικές δομές υπεύθυνες για την παραγωγή ενέργειας και οι διαταραχές στην αναπνευστική αλυσίδα μπορεί να οδηγήσουν σε ενεργειακή ανεπάρκεια και στα συμπτώματα που παρατηρούνται στο σύνδρομο GRACILE.
Οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις στο γονίδιο BCS1L που σχετίζονται με το σύνδρομο GRACILE έχουν ως αποτέλεσμα την εξασθένηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας, οδηγώντας σε ποικίλο φάσμα συμπτωμάτων.
Επί του παρόντος δεν υπάρχει θεραπεία για το σύνδρομο GRACILE και η αντιμετώπιση είναι συνήθως υποστηρικτική. Η θεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει την αντιμετώπιση συγκεκριμένων συμπτωμάτων όπως η χολόσταση, την παροχή διατροφικής υποστήριξης και τη διαχείριση των επιπλοκών. Λόγω της σοβαρότητας της πάθησης, η πρόγνωση για τα άτομα με σύνδρομο GRACILE είναι γενικά κακή και πολλά προσβεβλημένα βρέφη δεν επιβιώνουν πέρα από τους πρώτους μήνες της ζωής τους.
Η γενετική συμβουλευτική είναι σημαντική για τις οικογένειες που πλήττονται από το σύνδρομο GRACILE για να κατανοήσουν τον τρόπο κληρονομικότητας, να αξιολογήσουν τον κίνδυνο να αποκτήσουν προσβεβλημένα παιδιά και να διερευνήσουν επιλογές οικογενειακού προγραμματισμού. Δεδομένης της σπανιότητας και της σοβαρότητας της διαταραχής, οι ερευνητικές προσπάθειες συνεχίζονται για την καλύτερη κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών και την ανάπτυξη πιθανών θεραπευτικών προσεγγίσεων.
Περισσότερες Πληροφορίες
Η μετάλλαξη c.232A>G (p.Ser78Gly) έχει ως αποτέλεσμα την υποκατάσταση ενός εξαιρετικά διατηρημένου αμινοξέος, που έχει σημαντικό αντίκτυπο στη δευτερογενή δομή της πρωτεΐνης BCS1L, καθώς το αμινοξύ που το αντικαθιστά διαφέρει ως προς την πολικότητα, το φορτίο και το μέγεθος . Λειτουργικές μελέτες έχουν δείξει μειωμένη σταθερότητα της πρωτεΐνης.
Εκτός από την παραλλαγή c.232A>G, έχουν περιγραφεί και άλλες παραλλαγές σε ασθενείς με σύνδρομο GRACILE, όπως η c.166C>T (p.Arg56Ter) που παράγει μια κολοβωμένη πρωτεΐνη. Αυτή η παραλλαγή σχετίζεται επίσης με ανεπάρκεια του μιτοχονδριακού συμπλέγματος III η οποία δημιουργεί διαταραχή της μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (που παρέχει ενέργεια στο κύτταρο) και έχει κοινά ορισμένα συμπτώματα με το GRACILE, όπως η γαλακτική οξέωση και η προσβολή των νεφρικών σωληναρίων. Σε ορισμένους ασθενείς, το σύνδρομο GRACILE μπορεί να αναπτυχθεί λόγω ενός συνδυασμού δύο διαφορετικών μεταλλάξεων στο γονίδιο BCS1L, σε σύνθετη ετεροζυγωτία.
Ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου GRACILE αναλύει τις 2 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου BCS1L.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις των γονιδίων που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στα προς έλεγχο γονίδια και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
