Το σύνδρομο Lynch, γνωστό και ως κληρονομικός μη-πολυποδικός ορθοκολικός καρκίνος (HNPCC), είναι ένα κληρονομικό σύνδρομο που αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης αρκετών τύπων καρκίνου. Προκαλείται από μεταλλάξεις σε ορισμένα γονίδια που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA (MMR). Τα άτομα με σύνδρομο Lynch έχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου κατά τη διάρκεια της ζωής τους, καθώς και αυξημένο κίνδυνο για άλλους καρκίνους.
Ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου Lynch συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Τα βασικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Lynch περιλαμβάνουν:
- Αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου: Τα άτομα με σύνδρομο Lynch έχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο του παχέος εντέρου, συχνά σε μικρότερη ηλικία από τον γενικό πληθυσμό.
- Αυξημένος κίνδυνος άλλων καρκίνων: Το σύνδρομο Lynch σχετίζεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο άλλων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του ενδομητρίου (μήτρας), του καρκίνου των ωοθηκών, του στομάχου, του καρκίνου του λεπτού εντέρου, του καρκίνου των νεφρών και ορισμένων τύπων καρκίνου που επηρεάζουν το ουροποιητικό σύστημα.
- Αυτοσωμική κυρίαρχη κληρονομικότητα: Το σύνδρομο Lynch ακολουθεί ένα αυτοσωμικό κυρίαρχο πρότυπο κληρονομικότητας. Αυτό σημαίνει ότι ένα άτομο με μετάλλαξη σε ένα από τα γονίδια που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch έχει 50% πιθανότητα να περάσει τη μετάλλαξη σε κάθε παιδί του.
- Νεαρή ηλικία κατά την έναρξη του καρκίνου: Οι καρκίνοι που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch εμφανίζονται συχνά σε μικρότερη ηλικία από τους σποραδικούς (μη κληρονομικούς) καρκίνους.
- Μικροδορυφορική αστάθεια: Οι όγκοι που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch συχνά παρουσιάζουν ένα φαινόμενο που ονομάζεται μικροδορυφορική αστάθεια (MSI), το οποίο είναι αποτέλεσμα ελαττωματικής επιδιόρθωσης της μη-αντιστοιχίας του DNA.
- Εμπλεκόμενα γονίδια: Το σύνδρομο Lynch συνδέεται συχνότερα με μεταλλάξεις στα ακόλουθα γονίδια MMR: MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2. Παραλλαγές στο γονίδιο EPCAM μπορεί επίσης να οδηγήσουν στο σύνδρομο Lynch.
- Έλεγχος και επιτήρηση: Τα άτομα με σύνδρομο Lynch και τα μέλη των οικογενειών τους μπορεί να υποβληθούν σε εντατικά προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου και παρακολούθησης για τον εντοπισμό του καρκίνου σε πρώιμο, πιο θεραπεύσιμο στάδιο. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει κολονοσκοπήσεις, βιοψίες και απεικονιστικές μελέτες.
- Γενετικός έλεγχος και συμβουλευτική: Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να εντοπίσει μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch. Η γενετική συμβουλευτική αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της διαχείρισης του συνδρόμου Lynch, βοηθώντας τα άτομα να κατανοήσουν τον κίνδυνο που αντιμετωπίζουν, να λάβουν τεκμηριωμένες αποφάσεις και να διευκολύνουν τον έλεγχο για μέλη της οικογένειας που διατρέχουν κίνδυνο.
Η διαχείριση του συνδρόμου Lynch περιλαμβάνει έναν συνδυασμό επιτήρησης, στρατηγικών μείωσης κινδύνου και σε ορισμένες περιπτώσεις, προληπτικών χειρουργικών επεμβάσεων. Η τακτική παρακολούθηση με ιατρούς που ειδικεύονται στη γενετική του καρκίνου είναι απαραίτητη για άτομα με σύνδρομο Lynch.
Ο εντοπισμός του συνδρόμου Lynch σε άτομα που έχουν προσβληθεί και τις οικογένειές τους επιτρέπει τη λήψη προληπτικών μέτρων για τη μείωση των κινδύνων καρκίνου και τη βελτίωση των αποτελεσμάτων μέσω της έγκαιρης ανίχνευσης και παρέμβασης.
Περισσότερες Πληροφορίες
Το σύνδρομο Lynch ήταν το πρώτο οικογενές ογκολογικό σύνδρομο που ανακαλύφθηκε και ένας από τους πιο συνηθισμένους κληρονομικούς καρκίνους που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC), καρκίνου του ενδομητρίου και άλλων κακοηθειών που δεν συνδέονται κλασικά με σύνδρομο Lynch, όπως σάρκωμα μαλακών μορίων, όγκοι γεννητικών κυττάρων, μεσοθηλίωμα, μελάνωμα και όγκοι του ΚΝΣ, μεταξύ άλλων.
Στα κύτταρα, το σύστημα επιδιόρθωσης μη-αντιστοιχίας του DNA (MMR) αποτελείται από μια σειρά διαδοχικών βημάτων αναγνώρισης της βλάβης στο DNA, αφαίρεσης βλάβης του DNA και σύνθεσης DNA στη θέση της μη-αντιστοιχίας, που διασφαλίζει τη διατήρηση της πιστότητας του DNA.
Ο επιπολασμός του συνδρόμου Lynch στο γενικό πληθυσμό είναι περίπου 0.35%. Υπολογίζεται ότι περίπου ένας στους 700 έως 750 ανθρώπους μπορεί να φέρει μια παραλλαγή σε ένα από τα γονίδια PMS2 και MSH6. Ενώ ένα στα 1900 έως 2800 άτομα, περίπου, μπορεί να έχει αντίγραφο κάποιας μετάλλαξης στο MLH1 ή το MSH2, τα οποία είναι τα δύο πιο συχνά μεταβαλλόμενα γονίδια MMR σε ασθενείς με μη-πολυποδικό ορθοκολικό καρκίνο.
Οι περισσότεροι προσβεβλημένοι ασθενείς με σύνδρομο Lynch κληρονομούν μια βλαστική μετάλλαξη σε ένα από τα 4 γονίδια MMR που είναι τα MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2. Σε ασθενείς με σύνδρομο Lynch, συνήθως συμβαίνουν πρόσθετες σωματικές μεταλλάξεις που αδρανοποιούν το εναπομένον λειτουργικό αντίγραφο του γονιδίου MMR που επηρεάζεται από τη μετάλλαξη της βλαστικής σειράς. Υπάρχει ένα πέμπτο γονίδιο που δεν αναλύεται με την παρούσα εξέταση και το οποίο έχει συνδεθεί με το σύνδρομο Lynch. Αυτό το γονίδιο που δεν είναι γονίδιο MMR, είναι γνωστό ως γονίδιο EPCAM και κωδικοποιεί για το μόριο προσκόλλησης των επιθηλιακών κυττάρων. Οι μεταλλάξεις EPCAM φαίνεται να είναι οι λιγότερο συχνές, καθώς αντιπροσωπεύουν λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων συνδρόμου Lynch.
Αυτή η ανάλυση περιλαμβάνει συνολικά περίπου 700 παθογόνες παραλλαγές των γονιδίων MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2, των οποίων η παθογένεια καθορίστηκε από την ομάδα ειδικών που συνιστά τη Διεθνή Εταιρεία για τον Κληρονομικό Καρκίνο του Γαστρεντερικού ή/και ταξινομούνται ως δυνητικά παθογόνες στη βάση δεδομένων ClinVar.
Το σύνδρομο Lynch ακολουθεί ένα αυτοσωμικό κυρίαρχο πρότυπο κληρονομικότητας, που σημαίνει ότι η παρουσία μιας παθογόνου παραλλαγής στα προαναφερθέντα γονίδια MMR μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης του συνδρόμου. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνων σχετιζόμενων με το σύνδρομο Lynch σε φορείς παθογόνων μεταλλάξεων MMR εξαρτάται από το μεταλλαγμένο γονίδιο. Για παράδειγμα, οι μεταλλάξεις στα MLH1 και MSH2 αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο καρκίνου παχέος εντέρου (CRC). Ο μέσος κίνδυνος για CRC σε άνδρες με μεταλλάξεις στα MLH1 και MSH2 έως 75 ετών είναι 57% και 51%, αντίστοιχα. Οι γυναίκες, έχουν κίνδυνο 48% και 47% για CRC εάν φέρουν παθογόνο μετάλλαξη σε MLH1 ή MSH2, αντίστοιχα. Από την άλλη πλευρά, οι μεταλλάξεις στα MSH6 και PMS2 έχουν μικρό αντίκτυπο στην προδιάθεση για CRC και άλλες κακοήθειες που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch (~20% και ~10% των φορέων MSH6 και PMS2, αντίστοιχα, αναπτύσσουν CRC πριν από την ηλικία των 75 ετών). Ο συνολικός κίνδυνος καρκίνου έως την ηλικία των 75 ετών είναι επίσης υψηλότερος στους φορείς MLH1 ή MSH2 (~70-85%) σε σύγκριση με τον κίνδυνο σε φορείς MSH6 (60%) και φορείς PMS2 (~20%).
Ο επιπολασμός του συνδρόμου Lynch ποικίλλει ανάλογα με τον πληθυσμό και έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 50 ιδρυτικές μεταλλάξεις. Μια ιδρυτική μετάλλαξη είναι μια γενετική παραλλαγή που έχει υψηλή συχνότητα σε μια συγκεκριμένη γεωγραφική ή εθνοτική ομάδα. Στο γονίδιο MLH1, η c.112A>C (p.Asn38His, rs63750580) είναι μια ιδρυτική μετάλλαξη ολλανδικής προέλευσης. Αυτή η παραλλαγή μειώνει τη δραστηριότητα και την έκφραση της πρωτεΐνης MLH1. Μια άλλη παραλλαγή MLH1 είναι η c.454-1G>A που είναι πιο συχνή στο ανατολικό τμήμα της Φινλανδίας.
Η παραλλαγή c.545+3A>G έχει παρατηρηθεί στην Ιταλία, στην περιοχή του Κεμπέκ (Καναδάς) όπου εισήχθη από Ιταλούς προγόνους και στη Βραζιλία. Μια άλλη μετάλλαξη που πιθανώς είχε ιδρυτικό αποτέλεσμα στην Ιταλία είναι η c.731G>A (p.Gly244Asp) που έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση μιας γλυκίνης, εξαιρετικά συντηρημένης σε όλα τα σπονδυλωτά, από ασπαρτικό οξύ στο κωδικόνιο 244 της πρωτεΐνης MLH1.
Όσον αφορά το γονίδιο MSH2, συμπεριλαμβάνουμε τη μελέτη 4 παραλλαγών με τις οποίες θα μπορούσαν να έχουν θεμελιώδη επίδραση σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές: c.942+3A>T (Newfoundland, Καναδάς), c.1165C>T (Κεμπέκ , Καναδάς), c.1906G>C και c.2063T>G (Νήσος Τενερίφη, Ισπανία).
Ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου Lynch αναλύει τις 273 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου MLH1 συν τις 203 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου MSH2 συν τις 154 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου MSH6 συν τις 66 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου PMS2.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις των γονιδίων που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στα προς έλεγχο γονίδια και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
