Το σύνδρομο Usher είναι μια γενετική διαταραχή που επηρεάζει τόσο την ακοή όσο και την όραση. Χαρακτηρίζεται από το συνδυασμό νευροαισθητήριας απώλεια ακοής και μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας (μια προοδευτική διαταραχή της όρασης). Τα άτομα με σύνδρομο Usher μπορεί επίσης να αντιμετωπίσουν προβλήματα ισορροπίας λόγω δυσλειτουργίας του αιθουσαίου συστήματος. Είναι η κύρια αιτία κώφωσης-τύφλωσης. Ο επιπολασμός του συνδρόμου υπολογίζεται σε περίπου 3-6.2 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού.
Ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου Usher συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Τα βασικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Usher περιλαμβάνουν:
- Γενετική βάση: Το σύνδρομο Usher προκαλείται κυρίως από μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με την ανάπτυξη και τη λειτουργία του έσω αυτιού και του αμφιβληστροειδούς. Υπάρχουν τρεις κύριοι τύποι συνδρόμου Usher: Τύπος 1, Τύπος 2 και Τύπος 3. Κάθε τύπος σχετίζεται με μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια.
- Απώλεια ακοής: Η νευροαισθητήρια απώλεια ακοής είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό του συνδρόμου Usher. Ο βαθμός απώλειας ακοής ποικίλλει μεταξύ των ατόμων και μπορεί να κυμαίνεται από ήπιος έως έντονος. Ο τύπος 1 συνήθως περιλαμβάνει έντονη συγγενή κώφωση, ενώ ο τύπος 2 σχετίζεται με μέτρια έως σοβαρή απώλεια ακοής από τη γέννηση.
- Μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια: Η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια είναι μια εκφυλιστική οφθαλμική διαταραχή που επηρεάζει τον αμφιβληστροειδή, οδηγώντας σε προοδευτική απώλεια της όρασης. Η νυχτερινή τύφλωση και η σωληνοειδής όραση (όραση σήραγγας) είναι πρώιμα συμπτώματα, ακολουθούμενα από σταδιακή απώλεια της περιφερειακής όρασης. Η κεντρική όραση μπορεί επίσης να επηρεαστεί αργότερα στην πορεία της νόσου.
- Αιθουσαία δυσλειτουργία: Τα άτομα με σύνδρομο Usher μπορεί να εμφανίσουν αιθουσαία δυσλειτουργία, που οδηγεί σε δυσκολίες στην ισορροπία και τον συντονισμό. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε προβλήματα με το περπάτημα και μεγάλο κίνδυνο πτώσεων.
- Έναρξη και εξέλιξη: Η έναρξη και η εξέλιξη των συμπτωμάτων μπορεί να διαφέρει μεταξύ των ατόμων και μεταξύ των διαφορετικών τύπων του συνδρόμου Usher. Ο τύπος 1 τείνει να έχει νωρίτερα έναρξη και πιο γρήγορη εξέλιξη των συμπτωμάτων σε σύγκριση με τον τύπο 2 και τον τύπο 3.
- Γενετικός έλεγχος και διάγνωση: Η διάγνωση του συνδρόμου Usher περιλαμβάνει έναν συνδυασμό κλινικής αξιολόγησης, ακοομετρικού ελέγχου και γενετικού ελέγχου για τον εντοπισμό μεταλλάξεων στα σχετικά γονίδια. Συνιστάται η γενετική συμβουλευτική για τα άτομα που πάσχουν και τις οικογένειές τους.
- Διαχείριση και θεραπεία: Επί του παρόντος δεν υπάρχει θεραπεία για το σύνδρομο Usher και η θεραπεία επικεντρώνεται στη διαχείριση των συμπτωμάτων και στην παροχή υποστήριξης. Τα βοηθήματα ακοής, τα κοχλιακά εμφυτεύματα και οι στρατηγικές επικοινωνίας μπορούν να βοηθήσουν τα άτομα με απώλεια ακοής. Η εκπαίδευση προσανατολισμού και κινητικότητας, οι προσαρμοστικές συσκευές και οι υποστηρικτικές τεχνολογίες μπορεί να βοηθήσουν άτομα με απώλεια της όρασης. Η συνεχής ιατρική παρακολούθηση και η ψυχολογική υποστήριξη είναι επίσης σημαντική.
- Έρευνα: Η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη για τη διερεύνηση πιθανών θεραπειών για το σύνδρομο Usher, συμπεριλαμβανομένων γονιδιακών θεραπειών και άλλων παρεμβάσεων που στοχεύουν στην επιβράδυνση της εξέλιξης της όρασης και της απώλειας ακοής.
Το σύνδρομο Usher είναι μια περίπλοκη και ιδιαίτερη κατάσταση που απαιτεί μια διεπιστημονική προσέγγιση που περιλαμβάνει ΩΡΛ, οφθαλμίατρους, γενετικούς συμβούλους και άλλες ιατρικές ειδικότητες. Η έγκαιρη διάγνωση και παρέμβαση μπορεί να βοηθήσει τα άτομα και τις οικογένειές τους να διαχειριστούν καλύτερα τον αντίκτυπο του συνδρόμου στη ζωή τους.
Περισσότερες Πληροφορίες
Έχουν περιγραφεί 10 διαφορετικά γονίδια που σχετίζονται με τους 3 κλινικούς τύπους του συνδρόμου Usher. Τα γονίδια MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G και CIB2 σχετίζονται με το σύνδρομο Usher τύπου 1. Τα γονίδια USH2A, ADGRV1 και WHRN είναι υπεύθυνα για το σύνδρομο Usher τύπου 2, και το CLRN1 είναι το μόνο γονίδιο που σχετίζεται με το σύνδρομο Usher τύπου 3. Ωστόσο, αυτή η σχέση δεν είναι αυστηρή. Για παράδειγμα, υπάρχουν περιπτώσεις ασθενών με παραλλαγές του MYO7A και του CDH23 που έχουν διαγνωστεί με σύνδρομο Usher τύπου 2 όταν και τα δύο γονίδια σχετίζονται με το σύνδρομο Usher τύπου 1.
Στην παρούσα εξέταση περιλαμβάνουμε ανάλυση ορισμένων παθογόνων παραλλαγών που υπαρχουν στα γονίδια MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH2A, ADGRV1 και CLRN1.
Γενικά, ο τρόπος κληρονομικότητας του συνδρόμου Usher είναι αυτοσωμικός υπολειπόμενος και σε ασθενείς οι παθογόνες παραλλαγές μπορεί να εμφανιστούν στην ομοζυγωτία (δύο αντίγραφα της ίδιας μετάλλαξης) και στην σύνθετη ετεροζυγωτία (δύο αντίγραφα που προκύπτουν από το συνδυασμό δύο διαφορετικών μεταλλάξεων). Ωστόσο, στην περίπτωση του γονιδίου MYO7A έχει αποδειχθεί ότι υπάρχουν παραλλαγές για τις οποίες μπορεί να υπάρχει αυτοσωμικός κυρίαρχος τρόπος κληρονομικότητας. Περιπτώσεις διγονικής κληρονομικότητας (δύο παθογόνες παραλλαγές, μία σε ένα γονίδιο που σχετίζεται με το σύνδρομο και μια άλλη παθογόνος παραλλαγή σε ένα δεύτερο σχετικό γονίδιο) έχουν επίσης παρατηρηθεί. Για παράδειγμα μια παραλλαγή στο CDH23 και μια άλλη παραλλαγή στο PCDH15 ή μια παραλλαγή στο GPR98 και μια άλλη παραλλαγή στο PDZD7.
Το γονίδιο MYO7A είναι αυτό που συνήθως μεταλλάσσεται σε ασθενείς με σύνδρομο Usher τύπου 1 (οι παραλλαγές MYO7A αντιπροσωπεύουν το 50% των περιπτώσεων). Το γονίδιο παράγει μια πρωτεΐνη μυοσίνης VIIA που είναι μια κινητήρια πρωτεΐνη που συμμετέχει στην ενδοκυτταρική διακίνηση. Αυτός ο τύπος μυοσίνης, ο οποίος περιλαμβάνεται στην ομάδα των «μη συμβατικών μυοσινών», εκφράζεται στα κύτταρα των φωτοϋποδοχέων του αμφιβληστροειδούς, στο επιθήλιο του χρωστικού αμφιβληστροειδούς και στα κύτταρα του έσω αυτιού.
Το γονίδιο USH1C κωδικοποιεί την πρωτεΐνη αρμονίνη που οργανώνει πρωτεϊνικά σύμπλοκα και συνδέεται με τις πρωτεΐνες USH1 και USH2, αν και η έκφρασή της είναι παντού, είναι ιδιαίτερα υψηλή στα μηχανοευαίσθητα τριχωτά κύτταρα του έσω αυτιού και σε κύτταρα φωτοϋποδοχέων του αμφιβληστροειδούς. Η παραλλαγή c.216G>A (p.Val72=) του USH1C είναι συχνή σε ασθενείς γαλλο-καναδικής καταγωγής με σύνδρομο Usher τύπου 1.
Το CDH23 είναι το δεύτερο πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο σε ασθενείς με σύνδρομο Usher τύπου 1. Αυτό το γονίδιο παράγει μια δομικά λειτουργική πρωτεΐνη που ονομάζεται καντερίνη-23 που είναι απαραίτητη για τη σωστή ανάπτυξη και οργάνωση των στερεο-βλεφαρίδων.
Το γονίδιο PCDH15 κωδικοποιεί την πρωτοκαναρίνη-15, η οποία συμμετέχει στην κυτταρική προσκόλληση. Η παραλλαγή c.733C>T (p.Arg245Ter) στο γονίδιο PCDH15 εισάγει μια κωδικοποίηση πρώιμης διακοπής που οδηγεί στη δημιουργία μιας κολοβωμένης, μη λειτουργικής πρωτεΐνης. Είναι ιδιαίτερα διαδεδομένο στον εβραϊκό πληθυσμό Ασκενάζι με τυπική συχνότητα 0.4% ενώ στον γενικό πληθυσμό είναι 0.019%.
Το γονίδιο USH2A κωδικοποιεί για την ουσερίνη, που εκφράζεται στη βασική μεμβράνη του κυττάρου και στον αμφιβληστροειδή, όπου είναι απαραίτητη για τη σωστή ανάπτυξη και συντήρηση. Οι μεταλλάξεις c.2299delG (p.Glu797fs) και c.2276G>T (p.Cys759Phe) έχουν συνδεθεί με το σύνδρομο Usher τύπου 2. Το c.2299delG προκαλεί μια αλλαγή του πλαισίου ανάγνωσης δημιουργώντας ένα πρόωρο κωδικόνιο τερματισμού και μια μη λειτουργική κολοβωμένη πρωτεΐνη. Το c.2276G>T προκαλεί μια μη συντηρητική αμινοξική αλλαγή με αντίκτυπο στη δευτεροταγή δομή της ουσερίνη και στη λειτουργικότητά της.
Το γονίδιο ADGRV1 παράγει τον υποδοχέα συζευγμένο με πρωτεΐνη G, ο οποίος είναι άφθονος στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Παίζει ουσιαστικό ρόλο στην ανάπτυξη της ακοής και της όρασης. Οι μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο έχουν ως αποτέλεσμα σύνδρομο Usher τύπου 2.
Το γονίδιο CLRN1 κωδικοποιεί την κλαρίνη-1 που εμπλέκεται στις αισθητήριες συνάψεις της αντίληψης ισορροπίας, ήχου και όρασης. Η μετάλλαξη c.144T>G (p.Asn48Lys) σχετίζεται με το σύνδρομο Usher τύπου 3. Έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς τόσο σε ομοζυγωτία όσο και σε συνδυασμό με άλλη μετάλλαξη που σχετίζεται με το σύνδρομο. Είναι ιδιαίτερα διαδεδομένο στον εβραϊκό πληθυσμό Ασκενάζι (με συχνότητα 0.5%) πιθανώς λόγω ιδρυτικού αποτελέσματος. Μια άλλη ιδρυτική μετάλλαξη στο CLRN1, η c.528T>G (p.Tyr176Ter), υπάρχει στη Φινλανδία και έχει επίσης βρεθεί σε ασθενείς από τις ΗΠΑ και τη Σουηδία.
Συνολικά, αυτό το γενετικό τεστ αναλύει τις 3 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου ADGRV1 συν τις 4 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου CDH23 συν τις 5 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου CLRN1 συν τις 28 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου MYO7A συν τις 5 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου PCDH1 συν τις 2 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου USH1C συν τις 48 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου USH2A.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις των γονιδίων που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στα προς έλεγχο γονίδια και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
