Το σύνδρομο Zellweger, επίσης γνωστό ως διαταραχή του φάσματος Zellweger (ZSD), είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που εμπίπτει σε μια ομάδα των καταστάσεων γνωστών ως διαταραχές βιογένεσης υπεροξεισωμάτων (PBD). Αυτές οι διαταραχές χαρακτηρίζονται από διαταραγμένο σχηματισμό και λειτουργία των υπεροξεισωμάτων, τα οποία είναι κυτταρικά οργανίδια που συμμετέχουν σε διάφορες μεταβολικές διεργασίες. Αυτό το σύνδρομο προκαλείται από μεταλλάξεις σε ένα από τα 13 γονίδια PEX που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που ονομάζονται υπεροξίνες (peroxins). Οι παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια PEX μπορούν να οδηγήσουν σε διαταραχές στο σχηματισμό υπεροξεισωμάτων. Η υπεροξεισωμική δυσλειτουργία μπορεί να είναι περισσότερο ή λιγότερο έντονη ανάλογα με την επίδραση των μεταλλάξεων. Η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου Zellweger στο γενικό πληθυσμό είναι 1 περίπτωση ανά 50.000 άτομα και είναι υψηλότερη στην περιοχή Saguenay-Lac St Jean του Κεμπέκ (Καναδάς), με περίπου 1 περίπτωση ανά 12.000 κατοίκους.
Ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου Zellweger συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Τα βασικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Zellweger περιλαμβάνουν:
- Γενετική βάση: Το σύνδρομο Zellweger προκαλείται από μεταλλάξεις σε διάφορα γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14 και PEX16. Αυτά τα γονίδια συμμετέχουν στη βιογένεση των υπεροξεισωμάτων.
- Δυσλειτουργία υπεροξεισωμάτων: Η πρωταρχική διαταραχή στο σύνδρομο Zellweger είναι η απουσία ή η δυσλειτουργία των υπεροξεισωμάτων, που οδηγεί σε βλάβη διαφόρων μεταβολικών οδών. Τα υπεροξεισώματα παίζουν καθοριστικό ρόλο στο μεταβολισμό των λιπιδίων, στη σύνθεση των χολικών οξέων και στην αποτοξίνωση ορισμένων ουσιών.
- Κλινικά χαρακτηριστικά: Το σύνδρομο Zellweger σχετίζεται με μια σειρά συμπτωμάτων που συνήθως γίνονται εμφανή στη βρεφική ηλικία. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν σοβαρή υποτονία (αδύναμο μυϊκό τόνο), δυσκολίες στη σίτιση, διαταραχές ακοής και όρασης, επιληπτικές κρίσεις και αναπτυξιακές καθυστερήσεις.
- Χαρακτηριστικά προσώπου: Τα βρέφη με σύνδρομο Zellweger μπορεί να έχουν διακριτικά χαρακτηριστικά του προσώπου, όπως ψηλό μέτωπο, μεγάλη πρόσθια πηγή, μάτια σε μεγάλη απόσταση και πεπλατυσμένο πρόσωπο.
- Ηπατική δυσλειτουργία: Η ηπατική δυσλειτουργία είναι συχνή στο σύνδρομο Zellweger και τα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να έχουν ηπατομεγαλία (μεγέθυνση του ήπατος) και ηπατική ανεπάρκεια.
- Νευρολογική συμμετοχή: Τα νευρολογικά συμπτώματα είναι εμφανή και μπορεί να περιλαμβάνουν ανωμαλίες λευκής ουσίας και δομικές ανωμαλίες του εγκεφάλου. Η σοβαρή διανοητική αναπηρία είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό.
- Διαταραχές όρασης και ακοής: Η διαταραχή της όρασης οφείλεται συχνά σε ανωμαλίες στην ανάπτυξη του αμφιβληστροειδούς και του οπτικού νεύρου. Η απώλεια ακοής είναι επίσης συχνή και μπορεί να είναι έντονη.
- Πρόγνωση: Το σύνδρομο Zellweger είναι μια σοβαρή και περιοριστική για τη ζωή διαταραχή. Η πρόγνωση είναι γενικά κακή, με πολλά προσβεβλημένα άτομα να μην επιβιώνουν πέρα από τον πρώτο χρόνο της ζωής τους.
- Διάγνωση: Η διάγνωση βασίζεται συνήθως σε κλινικά χαρακτηριστικά, απεικονιστικές μελέτες και βιοχημικές εξετάσεις. Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να επιβεβαιώσει την παρουσία μεταλλάξεων στα γονίδια που σχετίζονται με τη βιογένεση των υπεροξεισωμάτων.
- Υποστηρικτική φροντίδα: Δεν υπάρχει θεραπεία για το σύνδρομο Zellweger και η θεραπεία είναι κυρίως υποστηρικτική. Η διαχείριση επικεντρώνεται στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων, στην παροχή διατροφικής υποστήριξης και στην αντιμετώπιση επιπλοκών όπως η ηπατική δυσλειτουργία.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το σύνδρομο Zellweger είναι μέρος ενός φάσματος διαταραχών και η σοβαρότητα των συμπτωμάτων μπορεί να ποικίλλει.
Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο PEX1 αντιπροσωπεύουν περίπου το 63% όλων των μεταλλάξεων σε άτομα με σύνδρομο Zellweger. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί για τον παράγοντα βιογένεσης υπεροξεισωμάτων 1. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις στο PEX1 είναι η c.2528G>A (p.Gly843Asp) και η c.2097dup (p.Ile700fs). Και οι δύο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς, με συμπτώματα που κυμαίνονται από ήπια έως μέτρια, τόσο στην ομόζυγη όσο και στην σύνθετη ετερόζυγη (σε συνδυασμό με άλλες μεταλλάξεις στο PEX1).
Η παραλλαγή c.2528G>A (p.Gly843Asp) έχει συνδεθεί με διαταραχές της βιογένεσης των υπεροξεισωμάτων. Είναι η πιο συχνή παραλλαγή που σχετίζεται με το σύνδρομο και προκαλεί μια μη συντηρητική υποκατάσταση αμινοξέων που επηρεάζει τη δομή και τη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης.
Ο γενετικός έλεγχος του συνδρόμου Zellweger αναλύει τις 8 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου PEX1.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις των γονιδίων που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στα προς έλεγχο γονίδια και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
