Σχέση της εντερικής διαπερατότητας και της παρουσίας ειδικών αυτοαντισωμάτων για ένα φάσμα αυτοάνοσων νοσημάτων

Ο παγκόσμιος επιπολασμός των αυτοάνοσων νοσημάτων, παθήσεων με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές και στρατηγικές πρόληψης, αυξάνεται με ταχείς ρυθμούς. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι το εντερικό μικροβίωμα και η ακεραιότητα του εντερικού φραγμού παίζουν ρόλο στα αυτοάνοσα νοσήματα. Η δυνατότητα αξιολόγησης της ακεραιότητας του εντερικού φραγμού για τα ευαίσθητα άτομα και ο προσδιορισμός του εάν η αποκατάσταση της ακεραιότητας του εντερικού φραγμού επηρεάζει τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι ένας σημαντικός τομέας έρευνας. Στο μοντέλο των αυτοάνοσων νοσημάτων με αύξηση της εντερικής διαπερατότητας, η καταστροφή των πρωτεϊνών των στενών συνδέσμων (ζονουλίνη/οκλουδίνη) επιτρέπει στα βακτήρια, τις τοξίνες, τις άπεπτες διατροφικές πρωτεΐνες και άλλα αντιγόνα να διαπεράσουν τον αυλό του εντέρου, αυξάνοντας έτσι τον αριθμό των φλεγμονωδών αντιδράσεων και την ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος σε όλο το σώμα. Σε αυτή τη μελέτη, διερεύνησαν τη σχέση μεταξύ των αντισωμάτων ζονουλίνης/οκλουδίνης, τα οποία χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της αυξημένης εντερικής διαπερατότητας, με τα αυτοαντισώματα που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της αυτοανοσίας. Η έρευνά εντόπισε σημαντικά επίπεδα κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων σε ασθενείς με αυξημένη εντερική διαπερατότητα σε σύγκριση με άτομα χωρίς αυξημένη εντερική διαπερατότητα. Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί η σημαντική θετική γραμμική συσχέτιση μεταξύ των αντισωμάτων ζονουλίνης/οκλουδίνης του ορού και των κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων για τον προσδιορισμό των αυτοάνοσων νοσημάτων.

Εισαγωγή

Η παγκόσμια επίπτωση και ο επιπολασμός σχεδόν όλων των αυτοάνοσων νοσημάτων έχει αυξηθεί σταθερά τα τελευταία 30 χρόνια. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι ανισορροπίες στο μικροβίωμα του εντέρου και η μειωμένη ακεραιότητα των εντερικών στενών συνδέσμων (tight junctions) μπορεί να παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη των αυτοάνοσων νοσημάτων. Στο μοντέλο της αυξημένης εντερικής διαπερατότητας για την εμφάνιση της αυτοάνοσης νόσου, η διάσπαση των στενών εντερικών συνδέσμων επιτρέπει στα βακτήρια, τις τοξίνες, τις άπεπτες διατροφικές πρωτεΐνες και άλλα αντιγόνα να διαπεράσουν τον αυλό, αυξάνοντας έτσι τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις στο γαστρεντερικό περιβάλλον και σε όλο το σώμα. Η απώλεια της σωστής διακίνησης των μακρομορίων μπορεί να προκαλέσει απορρύθμιση του ανοσοποιητικού, να μειώσει την ανοχή και να οδηγήσει σε αρκετούς μηχανισμούς που θέτουν το έδαφος για την έκφραση αυτοάνοσων νοσημάτων σε ευαίσθητα άτομα.

Το εντερικό επιθήλιο διατηρεί την αδιαπερατότητά του από τα μεγάλα άπεπτα πρωτεϊνικά μακρομόρια και διάφορα παθογόνα, με τα μόρια οκλουδίνης των στενών συνδέσμων. Αυτές οι πρωτεΐνες των στενών συνδέσμων ρυθμίζονται από τη ζονουλίνη. Τα εντερικά κύτταρα συνθέτουν τη ζονουλίνη, η οποία χρησιμοποιείται για να ρυθμίσει αναστρέψιμα την εντερική διαπερατότητα. Τα αντισώματα στον ορό έναντι των πρωτεϊνών των εντερικών στενών συνδέσμων, της ζονουλίνης και της οκλουδίνης αναπτύσσονται όταν υπάρχει αυξημένη εντερική διαπερατότητα και έχει βρεθεί ότι είναι αξιόπιστοι, σταθεροί και αναπαραγώγιμοι βιοδείκτες για την αναγνώριση της αυξημένης εντερικής διαπερατότητας (Εικόνα 1).

Σε αυτή τη μελέτη, ο στόχος των ερευνητών ήταν να αξιολογήσουν τη σχέση των αυτοαντισωμάτων που χρησιμοποιούνται ως δείκτες αυτοανοσίας με την εντερική διαπερατότητα, όπως προσδιορίζεται κλινικά από την παρουσία αυξημένων αντισωμάτων έναντι της ζονουλίνης/οκλουδίνης. Για το λόγο αυτό έκαναν σύγκριση των μέσων αυτοαντισωμάτων σε ανθρώπους με και χωρίς αυξημένη εντερική διαπερατότητα και σύγκριση του κινδύνου εμφάνισης αυτοανοσίας σε ανθρώπους με και χωρίς αυξημένη εντερική διαπερατότητα.

Leaky Gut

Εικόνα 1. Η αυξημένη εντερική διαπερατότητα αναφέρεται ως παθοφυσιολογία «διαρρέοντος εντέρου» και ο σχηματισμός αντισωμάτων οκλουδίνης/ζονουλίνης.

Αποτελέσματα

Υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στις μέσες τιμές των αυτoαντισωμάτων σε άτομα με αυξημένη εντερική διαπερατότητα (θετική ζονουλίνη/οκλουδίνη) σε σύγκριση με άτομα χωρίς αυξημένη εντερική διαπερατότητα (αρνητική ζονουλίνη/οκλουδίνη) για 17 από τα 24 αυτοαντισώματα που χρησιμοποιούνται ως δείκτες αυτοανοσίας. Με στατιστικές αναλύσεις, έδειξαν ότι υπήρξε 3 έως 30 φορές αύξηση στην πιθανότητα ανίχνευσης αυξημένων αυτοαντισωμάτων δεικτών αυτοανοσίας σε άτομα με αυξημένη εντερική διαπερατότητα σε σύγκριση με τις πιθανότητες ανάπτυξης των ειδικών αυτοαντισωμάτων σε άτομα χωρίς εντερική διαπερατότητα. Υπήρχαν επίσης στατιστικά σημαντικές θετικές γραμμικές συσχετίσεις με τα αντισώματα ζονουλίνης/οκλουδίνης και τα ειδικά αυτοαντισώματα. Οι συντελεστές συσχέτισης ήταν μικροί έως μέτριοι.

Παρουσία ειδικών αυτοαντισωμάτων και ταυτόχρονης παρουσία αντισωμάτων ζονουλίνης/οκλουδίνης, ενδεικτικό αυξημένης εντερικής διαπερατότητας.

Αυτοαντισώματα Νευρικού Ιστού

Βασική Πρωτεΐνη Μυελίνης
Ασιαλογαγγλιοσίδια
α/β-Τουμπουλίνης
Παρεγκεφαλίδας
Συναψίνης

Αυτοαντισώματα Αρθρικών Ιστών

Φιμπουλίνης
Αρθριτικού πεπτιδίου
Οστεοκυττάρων

Αυτοαντισώματα Ενδοκρινικών Ιστών

Θυρεοσφαιρίνης
21-υδροξυλάσης
Ωοθηκών / Όρχεων
Ινσουλίνης / Νησιδιακών κυττάρων

Αυτοαντισώματα Ιστών Γαστρεντερικού

Τοιχωματικών Κυττάρων
ASCA/ANCA
Τροπομυοσίνης

Άλλα Αυτοαντισώματα

Κυτοχρώματος P450
Μυοκαρδιακού πεπτιδίου

Συζήτηση

Η συγκεκριμένη έρευνα μπόρεσε να εντοπίσει σημαντικά επίπεδα κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων σε ασθενείς με αυξημένη εντερική διαπερατότητα σε σύγκριση με εκείνους χωρίς αυξημένη εντερική διαπερατότητα. Επιπλέον, εντόπισαν ότι θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν οι σημαντικές θετικές γραμμικές συσχετίσεις μεταξύ των αντισωμάτων οκλουδίνης/ζονουλίνης στον ορό και των κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων για τον προσδιορισμό των αυτοάνοσων νοσημάτων. Ένα σημαντικό εύρημα της μελέτης δείχνει ότι η εντερική διαπερατότητα έχει γενικευμένο ρόλο στα αυτοάνοσα νοσήματα και αφορούν τον εγκέφαλο, τους ενδοκρινείς αδένες, τις αρθρώσεις, τους λείους μύες, το καρδιαγγειακό σύστημα κ.λπ. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την ιδέα ότι τα αυτοάνοσα νοσήματα σε όλο το σώμα μπορεί να μοιράζονται έναν κεντρικό ρόλο, που περιλαμβάνει την ακεραιότητα των εντερικών στενών συνδέσμων.

Συγκεκριμένα, βρήκαν αυξημένα αντισώματα έναντι του νευρικού ιστού σε ανθρώπους που είχαν αυξημένα επίπεδα πρωτεϊνών στενών συνδέσμων επιπλέον των στατιστικά σημαντικών συσχετίσεων μεταξύ των αντισωμάτων των στενών συνδέσμων και των ειδικών νευρικών αυτοαντισωμάτων. Κατά τη διάσπασή τους, οι πρωτεΐνες των στενών συνδέσμων στον εντερικό φραγμό έχουν επίσης παρόμοιες σχέσεις με τις πρωτεΐνες των στενών συνδέσμων στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και η δυσλειτουργία των πρωτεϊνών των στενών συνδέσμων έχει θεωρηθεί ότι παίζει ρόλο σε νευροφλεγμονώδεις καταστάσεις. Οι πρωτεΐνες των στενών συνδέσμων έχει βρεθεί ότι παίζουν ρόλο στις ανοσολογικές αποκρίσεις στον εγκέφαλο και σχετίζονται με αυξήσεις στους δείκτες της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Οι ασθενείς που πάσχουν από υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας βρέθηκε να έχουν ένα σχετικά υψηλό ποσοστό διαταραχής της εντερικής διαπερατότητας σε σύγκριση με τους αντίστοιχους μάρτυρες, υποδηλώνοντας ότι η διαταραχή στην ακεραιότητα του μικροβιώματος μπορεί να παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Η εντερική διαπερατότητα έχει βρεθεί ότι είναι μια πιθανή θέση στόχος για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας και η βλάβη των εντερικών στενών συνδέσμων θα μπορούσε να οδηγήσει στην έγκαιρη ανίχνευση της αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας σε ζωικά μοντέλα. Τα δεδομένα της μελέτης υποστηρίζουν προηγούμενες μελέτες και προτείνουν μια συγκεκριμένη λίστα ειδικών νευρικών αυτοαντισωμάτων που μπορεί να έχουν σχέση με την αυξημένη εντερική διαπερατότητα.

Εντοπίστηκαν διάφορα αυτοαντισώματα έναντι θέσεων στις αρθρώσεις και τα οστά που συσχετίζονται και αυξάνονται σε άτομα με αυξημένα επίπεδα των πρωτεϊνών των στενών συνδέσμων. Η ακεραιότητα του εντερικού μικροβιώματος βρέθηκε να είναι σημαντικά διαφορετική σε ασθενείς με πρώιμη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Πρόσφατες μελέτες έχουν προτείνει ότι η αυξημένη εντερική διαπερατότητα μπορεί να οδηγήσει στην κυκλοφορία αρθριτογόνων βακτηρίων και να προκαλέσει φλεγμονή στους αρθρικούς ιστούς. Επιπλέον, φλεγμονώδεις καταστάσεις στο έντερο, που περιλαμβάνουν τη μετατόπιση βακτηριακών προϊόντων από τον ενδοθηλιακό φραγμό του εντέρου, έχει βρεθεί ότι προκαλούν φλεγμονή στα οστά και επηρεάζουν αυτό που είναι γνωστό ως άξονας εντέρου-μικροβιώματος-οστών. Τα δεδομένα της συγκεκριμένης μελέτης παρέχουν περαιτέρω υποστήριξη ότι η αυξημένη εντερική διαπερατότητα μπορεί να παίζει ρόλο σε αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις αντιδράσεις που περιλαμβάνουν θέσεις τόσο των οστών όσο και των αρθρικών ιστών.

Η σχέση μεταξύ της εντερικής διαπερατότητας και των αυτοάνοσων νοσημάτων του ενδοκρινικού συστήματος αποτελεί έναν τομέα μεγάλου ενδιαφέροντος. Αρκετές μελέτες έχουν εντοπίσει αυξημένη εντερική διαπερατότητα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Η μελέτη αυτή υποστηρίζει τα ευρήματα των προηγούμενων μελετών και έδειξε ότι τα άτομα με αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων στενών συνδέσμων μπορεί να έχουν αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων ινσουλίνης / νησιδιακών κυττάρων σε σύγκριση με εκείνα χωρίς αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων στενών συνδέσμων. Εντοπίστηκαν επίσης αρκετά άλλα αυτοαντισώματα που θα μπορούσαν να βρεθούν σε αυτοάνοση νόσο του θυρεοειδούς (θυρεοσφαιρίνη), νόσο του Addison (21-υδροξυλάση) και αυτοάνοση ανεπάρκεια ωοθηκών / όρχεων (ωοθήκη / όρχεις). Τα ευρήματα της μελέτης υποδεικνύουν ότι η εντερική διαπερατότητα μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα συστηματικές αυτοάνοσες αποκρίσεις, που περιλαμβάνουν έναν ποικίλο κατάλογο αυτοάνοσων πρωτεϊνών-στόχων και μπορεί ενδεχομένως να παίζει ρόλο στην πολυαδενική αυτοανοσία.

Η μελέτη μπορεί επίσης να υποδείξει σχέσεις μεταξύ εντερικής διαπερατότητας και γαστρεντερικών και ηπατικών αυτοανοσιών, όπως αντισώματα έναντι των τοιχωματικών κυττάρων, αντισώματα ASCA, αντισώματα ANCA, κυτόχρωμα P450 και αντισώματα τροπομυοσίνης. Αυτά τα αυτοαντισώματα βρίσκονται στην πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα, αυτοάνοση ηπατίτιδα, γαστρική αυτοανοσία και τις χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου. Οι ερευνητές υποθέτουν ότι η αυξημένη εντερική διαπερατότητα μπορεί να παίζει ρόλο στα συγκεκριμένα αυτοαντισώματα και τις ανάλογες ασθένειες.

Συμπεράσματα

Ο παγκόσμιος επιπολασμός των αυτοάνοσων νοσημάτων αυξάνεται ραγδαία με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές και προληπτικές στρατηγικές. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι το μικροβίωμα και η ακεραιότητα του εντερικού φραγμού μπορεί να παίζουν ρόλο στα αυτοάνοσα νοσήματα. Η κατανόηση αυτών των σχέσεων θα μπορούσε να οδηγήσει σε φάρμακα, τροποποιήσεις του τρόπου ζωής, διατροφοφάρμακα και διατροφικές στρατηγικές που μπορεί να μετριάσουν την αυτοάνοση έκφραση. Αυτές οι σχέσεις μπορεί να παίζουν ρόλο σε ένα φάσμα αυτοάνοσων νοσημάτων. Η δυνατότητα αξιολόγησης της ακεραιότητας του εντερικού φραγμού για τα ευαίσθητα άτομα και ο προσδιορισμός της αποκατάστασης της ακεραιότητας του εντερικού φραγμού επηρεάζει την αυτοάνοση νόσο θα είναι σημαντικός τομέας έρευνας των αυτοάνοσων νοσημάτων και στις μελλοντικές θεραπευτικές στρατηγικές.

Στη Διαγνωστική Αθηνών διαθέτουμε μια μεγάλη γκάμα εργαστηριακών εξετάσεων για τη διερεύνηση και αξιολόγηση της διαπερατότητας του εντέρου.

The Relationships between Intestinal Permeability and Target Antibodies for a Spectrum of Autoimmune Diseases

Datis Kharrazian ^1,2,3, Martha Herbert ^1,2,4, and Jama Lambert ⁵

1. Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA

2. Massachusetts General Hospital, Charlestown, MA 02114, USA

3. Department of Preventive Medicine, Loma Linda University School of Medicine, Loma Linda, CA 92354, USA

4. Higher Synthesis Foundation, Cambridge, MA 02138, USA

5. Independent Researcher, Puerto Vallarta 48300, Jalisco, Mexico

Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(22), 16352

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/22/16352