Σκλήρυνση κατά Πλάκας και Μικροβίωμα

Η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) είναι μια χρόνια αυτοάνοση φλεγμονώδης νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Η νόσος οδηγεί στο σχηματισμό φλεγμονωδών βλαβών στο ΚΝΣ, κατά τις οποίες υφίστανται βλάβες οι θήκες μυελίνης και καταστρέφονται οι απομυελινωμένοι νευρώνες. Αυτό οδηγεί σε νευρολογικά συμπτώματα όπως εξασθένηση των κινητικών λειτουργιών, διαταραχές της ισορροπίας, της όρασης και του ελέγχου των σφιγκτήρων, αλλά και κόπωση, κατάθλιψη και αλλαγές στις γνωστικές λειτουργίες.

Η νόσος έχει πολύπλοκη αιτιολογία με γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες να παίζουν σημαντικό ρόλο. Μελέτες σε διδύμους έχουν δείξει ότι η γενετική επίδραση στον κίνδυνο της νόσου είναι περίπου 30% με τα γονίδια των αντιγόνων των λευκοκυττάρων (HLA) να είναι ο πιο σημαντικός παράγοντας. Περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η λοίμωξη από τον ιό Epstein Barr, η ανεπάρκεια βιταμίνης D (η νόσος έχει αυξημένη συχνότητα όσο απομακρυνόμαστε από τον ισημερινό), το κάπνισμα (προφανώς ως επιγενετικός παράγοντας), η παχυσαρκία, το στρες και άλλοι άγνωστοι παράγοντες προτάθηκαν ως εμπλεκόμενοι στην νόσο. Πολλά στοιχεία υποστηρίζουν το εντερικό μικροβίωμα ως παράγοντα που συμβάλλει στη φλεγμονή και στις αυτοάνοσες αντιδράσεις.

Την τελευταία δεκαετία, υπήρξε μια αυξανόμενη αναγνώριση του ρόλου του μικροβιώματος στη ρύθμιση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου και στη διατήρηση της ομοιόστασης. Ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου ως ένα αμφίδρομο δίκτυο επικοινωνίας συμμετέχει στη ρύθμιση των νευρικών, ορμονικών και ανοσολογικών οδών και η δυσλειτουργία του εμπλέκεται σε διάφορες φλεγμονώδεις, ψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές (με τη ΣΚΠ να είναι μία από αυτές).

Μικροβίωμα και υγεία

Οι μικροοργανισμοί που αποικίζουν το γαστρεντερικό σύστημα στον άνθρωπο είναι συμβιωτικοί σε συνθήκες σταθερής κατάστασης και συμβάλλουν στην ομοιόσταση του ανθρώπινου οργανισμού. Ο όρος μικροβίωμα αναφέρεται στο συλλογικό γενετικό υλικό που υπάρχει σε αυτούς τους μικροοργανισμούς ή (διαφορετικός ορισμός) απλώς στο σύνολο των μικροοργανισμών. Είναι ενδιαφέρον ότι, παρόλο που υπάρχει μια μεγάλη διακύμανση στην ποικιλότητα και την αφθονία του μικροβιώματος που βρίσκεται σε διαφορετικές θέσεις, οι μεταβολικές οδοί παραμένουν σταθερές σε έναν υγιή πληθυσμό.

Η σύνθεση και η ποικιλομορφία του μικροβιώματος ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τη θέση τους στο γαστρεντερικό σύστημα και επίσης ποικίλλει σε σύνθεση ανάλογα με την ηλικία του ατόμου. Διάφοροι παράγοντες όπως η διατροφή, ο τρόπος τοκετού (κολπικός ή καισαρική), η χρήση αντιβιοτικών, η γεωγραφική θέση και η περιβαλλοντική έκθεση επηρεάζουν την ενδοατομική ποικιλία. Πολλά στοιχεία από μελέτες σε πειραματόζωα (χρησιμοποιώντας προβιοτικά, αντιβιοτικές θεραπείες και μοντέλα πειραματόζωων χωρίς μικρόβια) δείχνουν τη σημασία των μικροβίων στις φυσιολογικές λειτουργίες του ανθρώπου και υποδηλώνουν ότι τα μικρόβια επηρεάζουν την βρεφική και εφηβική ανάπτυξη.

Το μικροβίωμα παίζει επίσης βασικό ρόλο στη λειτουργία των ενδογενών (έμφυτων) και προσαρμοστικών (επίκτητων) ανοσολογικών αποκρίσεων του ανθρώπου. Υπάρχουν ενδείξεις που υποδηλώνουν ότι το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα διαμορφώνεται προκειμένου να διατηρεί την ισορροπία μεταξύ συμβιωτικών, των δυνητικά παθογόνων και των παθογόνων μικροοργανισμών. Αυτή η σχέση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή και του μικροβιώματος επάγει προστατευτικούς μηχανισμούς έναντι των παθογόνων και εμπλέκεται στη ρυθμιστική απόκριση προς την ανοχή των αβλαβών αντιγόνων.

Το μικροβίωμα και ο ρόλος του στο ανοσοποιητικό σύστημα

Οι αλλαγές στο μικροβίωμα του ξενιστή λόγω αλλαγών στη διατροφή και τον τρόπο ζωής, η υπερβολική χρήση αντιβιοτικών και η εξάλειψη των ελμίνθων (σκώληκες), ειδικά στις ανεπτυγμένες χώρες, μπορεί να δημιουργεί την προδιάθεση σε διαταραχές όσον αφορά τις λειτουργίες του ανοσοποιητικού. Αυτό το φαινόμενο θα μπορούσε εν μέρει να ευθύνεται για τη δραματική αύξηση των φλεγμονωδών και αυτοάνοσων διαταραχών, ειδικά στις ανεπτυγμένες δυτικές κοινωνίες, όπου παρατηρούνται οι μεγαλύτερες ανισορροπίες στη συμβιωτική σχέση μεταξύ του ξενιστή και του εντερικού μικροβιώματος.

Συμπεράσματα μελετών του μικροβιώματος, με τη χρήση σύγχρονων μοριακών μεθόδων, υποδηλώνουν ότι οι αλλαγές στη σχετική σύνθεση του εντερικού μικροβιώματος, γνωστές ως εντερική δυσβίωση, παίζουν ρόλο σε αρκετές αυτοάνοσες ασθένειες. Τα στοιχεία δείχνουν ότι το εντερικό μικροβίωμα ρυθμίζει το ανοσοποιητικό σύστημα και επηρεάζει το νευρικό και ενδοκρινικό σύστημα του εντέρου.

Μελέτες σε ποντίκια χωρίς μικρόβια επιβεβαιώνουν το ρόλο του εντερικού μικροβιώματος στην καλή λειτουργία και ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα συμβιωτικά μικρόβια παράγουν μια πληθώρα αντιγόνων που δρουν ως διεγερτικά του ανοσοποιητικού ενώ διεγείρουν επίσης την παραγωγή αντιμικροβιακών παραγόντων, αντισωμάτων και κυτοκινών, που βοηθούν στη διατήρηση της ισορροπίας. Η ρύθμιση της σχέσης ξενιστή-μικροβιώματος στο γαστρεντερικό σύστημα περιλαμβάνει κύτταρα όπως τα Τ κύτταρα που εκφράζουν την IL-17 (Th17) καθώς και τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Treg). Είναι ενδιαφέρον ότι όχι μόνο ζωντανά μικρόβια αλλά και τμήματα των μικροβίων μπορούν να επάγουν τη λειτουργία των ρυθμιστικών Τ κύτταρα εντός του γαστρεντερικού συστήματος. Επίσης συγκεκριμένοι τύποι δενδριτικών κυττάρων που διεγείρονται από το μικροβίωμα του εντέρου, παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην επαγωγή των κυττάρων Treg και στη δημιουργία κυττάρων Th17 και τα οποία συνδέουν το έμφυτο και το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα.

Οι υποδοχείς τύπου Toll (TLR) και τα ανάλογα σχετιζόμενα με τα μικρόβια μοριακά πρότυπα (MAMP) είναι σημαντικά για τη ρύθμιση των Β-κυττάρων. Μικροβιακοί μεταβολίτες όπως τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFA) και η τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) έχουν αποδειχθεί ότι είναι σημαντικά στοιχεία για την παραγωγή αντισωμάτων στον εντερικό βλεννογόνο. Τα SCFA ασκούν αντιφλεγμονώδη δράση μέσω της αναστολής των αποακετυλασών ιστόνης (HDACs) στα κύτταρα Treg και στη μικρογλοία. Επιπλέον, τα SCFA ενσωματώνονται στον κυτταρικό μεταβολισμό μετά τη μετατροπή τους σε ακετυλο-CoA, γεγονός που επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό τον κυτταρικό μεταβολισμό στα Τ και Β λεμφοκύτταρα.

Ένα δίκτυο επικοινωνίας μεταξύ των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων (IEC), του μικροβιώματος του εντέρου και των ανοσοκυττάρων ρυθμίζει τη φλεγμονή μέσω των κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστημα και των μικροβίων [λιποπολυσακχαρίτης (LPS)] και διατηρεί την περίπλοκη ισορροπία μεταξύ τους. Τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα, με τις σφιχτές συνδέσεις τους, δημιουργούν έναν φραγμό μεταξύ των ανοσοκυττάρων του ξενιστή και του μικροβιώματος του εντέρου και είναι σημαντικά για τη διάκριση μεταξύ των ωφέλιμων βακτηρίων και των παθογόνων μικροβίων. Αυτό το δίκτυο διατηρεί την ομοιόσταση στην επιφάνεια του βλεννογόνου. Μια παραβίαση αυτού του φραγμού προκαλεί αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου και επιτρέπει την είσοδο στη συστηματική κυκλοφορία των μικροβίων ή/και των προϊόντων τους. Αυτό αποκαλείται «σύνδρομο διαρρέοντος εντέρου» σχετίζεται με αρκετές αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις παθήσεις.

Αυτοανοσία και σκλήρυνση κατά πλάκας

Πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις εντός του άξονα εντέρου-εγκεφάλου μπορεί να σχετίζονται με την παθοφυσιολογία των νευρολογικών διαταραχών, των αυτοάνοσων διαταραχών και ειδικότερα της σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Τα κλινικά συμπτώματα της σκλήρυνσης κατά πλάκας εμφανίζονται συνήθως μεταξύ του 20ου και του 30ου έτους της ζωής. Ωστόσο, η ασθένεια ξεκινά χρόνια πριν, όπως τεκμηριώνεται από την αρχική μαγνητική τομογραφία (MRI) του εγκεφάλου. Η διάγνωση της ΣΚΠ βασίζεται σε ένα κλινικό γεγονός που οδηγεί στην ανακάλυψη απομυελινωτικών βλαβών διαφορετικών ηλικιών στον εγκέφαλο και/ή στο νωτιαίο μυελό μέσω της μαγνητικής τομογραφίας (διασπορά στο χρόνο και στο χώρο) και σε ενδείξεις ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) (δηλαδή, η παρουσία ολιγοκλωνικών ζωνών στο ΕΝΥ και αυξημένος δείκτης IgG).

Ο κρίσιμος ρόλος των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων ειδικών για το αντιγόνο μυελίνης στην παθογένεση της ΣΚΠ έχει αποδειχθεί από την πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα, το πειραματικό μοντέλο της ΣΚΠ. Η αιτία της ενεργοποίησης αυτών των «επιθετικών» κυτταρικών κλώνων, που πιθανότατα βρίσκονται στους εν τω βάθει τραχηλικούς λεμφαδένες, παραμένει ασαφής. Οι υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, ο μοριακός μιμητισμός και η επίδραση των προφλεγμονωδών προϊόντων του μικροβιώματος έχουν θεωρηθεί ως πιθανοί παράγοντες ενεργοποίησης. Ιστοπαθολογικές μελέτες δείχνουν ότι τα ενεργοποιημένα «επιθετικά» Τ κύτταρα διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και σχηματίζουν εστίες φλεγμονής κοντά σε μικρές φέβες. Αυτό το περιβάλλον, πλούσιο σε προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και τοξικές ουσίες (όπως οι ελεύθερες ρίζες), προκαλεί βλάβες στη μυελίνη και στους νευραξόνες. Η απώλεια των νευραξόνων είναι η βάση της μόνιμης αναπηρίας στη ΣΚΠ και συσχετίζεται με την αύξηση της ατροφίας του εγκεφάλου στην μαγνητική τομογραφία. Τα αυξημένα επίπεδα των νευροϊνιδίων στον ορό αντικατοπτρίζουν τη βλάβη των νευραξόνων στη ΣΚΠ και χρησιμεύουν ως σημαντικός βιοδείκτης της δραστηριότητας της νόσου.

Η κατανόησή μας για την παθοφυσιολογία και την ανάπτυξη επιλογών θεραπείας για τη σκλήρυνση κατά πλάκας έχει επηρεαστεί από το μοντέλο της εξαρτώμενης από τα Τ λεμφοκύτταρα, πειραματικής αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας αντι-CD20 έχει αποδείξει τον καθοριστικό ρόλο των Β κυττάρων, τα οποία πιστεύεται ότι ενεργοποιούν τα Τ κύτταρα, παράγουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, λειτουργούν ως κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο και παράγουν αντισώματα. Υπάρχει εδώ και χρόνια μια υποψία για τη σχέση μεταξύ του ιού Epstein-Barr (EBV) και της εμφάνισης της ΣΚΠ. Πολλές υποθέσεις έχουν θεωρηθεί ότι εξηγούν τη συμβολή του EBV στην παθοφυσιολογία της σκλήρυνσης κατά πλάκας, συμπεριλαμβανομένης της ανώμαλης ενεργοποίησης αυτό-αντιδραστικών ανοσοκυττάρων, της ικανότητας του EBV να οδηγεί σε μια απορρυθμισμένη προφλεγμονώδη απόκριση Β κυττάρων, στη θεωρία της διασταυρούμενης ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων μετά από μόλυνση με EBV και άλλες. Καθώς ο EBV μπορεί να παραμένει στα Β κύτταρα μνήμης, υποτέθηκε επίσης ότι τα Β λεμφοκύτταρα που φιλοξενούν τον EBV μεταναστεύουν στο ΚΝΣ, εξαπλώνονται και οδηγούν σε βλάβη των ιστών λόγω της απόκρισής τους στα μολυσμένα κύτταρα. Είναι επίσης γνωστό ότι στα τελευταία στάδια της ΣΚΠ, τα Β λεμφοκύτταρα σχηματίζουν μικροσκοπικά οζίδια στις μήνιγγες.

Οι οξείες προσβολές της σκλήρυνσης κατά πλάκας αντιμετωπίζονται με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών, αλλά η συνολική πρόγνωση μπορεί να αλλάξει μόνο με έγκαιρη θεραπεία με φάρμακα τροποποιητικά της νόσου που περιλαμβάνει πλέον αρκετές επιλογές: ιντερφερόνη β, οξική γλατιραμέρη, τεριφλουνομίδη, φουμαρικός διμεθυλεστέρας, φινγκολιμόδη, κλαδριβίνη, ναταλιζουμάμπη, οκρελιζουμάμπη, αλεμτουζουμάμπη, οφατουμουμάμπη, σιπονιμόδη καθώς και μη ειδικά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Προς το παρόν δεν είναι γνωστό ποια μεμονωμένα χαρακτηριστικά των ασθενών καθορίζουν τη βέλτιστη θεραπευτική επιλογή και εάν το μικροβίωμα παίζει ρόλο στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας στη ΣΚΠ.

Σύνδεση μεταξύ του μικροβιώματος και σκλήρυνσης κατά πλάκας

Η επίδραση του μικροβιώματος θα μπορούσε να εξηγήσει τους μη αναγνωρισμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου στην ανάπτυξη της ΣΚΠ και μπορεί να εμπλέκεται στον επηρεασμό του ανοσοποιητικού συστήματος και της πορείας της νόσου. Είναι πλέον ευρύτατα αποδεκτό ότι οι παθολογικές αλλαγές στο εντερικό μικροβίωμα (δυσβίωση) μπορούν να επηρεάσουν τη φλεγμονή στο ΚΝΣ.

Σε ασθενείς με ΣΚΠ, διαπιστώθηκε ότι η σύνθεση στο εντερικό μικροβίωμα ήταν σχετικά διαφορετική από εκείνη των υγιών ατόμων. Το πιο σημαντικό εύρημα ήταν ότι μειώθηκε η ποικιλομορφία του μικροβιώματος. Οι μελέτες αναφέρουν κυρίως αύξηση των μικροβιακών οικογενειών Akkermansiaceae και Methanobacteriaceae και μείωση της παραγωγής των λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου (SCFA) που αντιστοιχεί σε χαμηλότερη παρουσία των Bacteroidetes και Clostridia XIVa και IV. Σε πειραματικά μοντέλα, η αλλαγή αυτών των αναλογιών οδηγεί σε ανακούφιση των εκδηλώσεων της νόσου, πιθανώς λόγω της επαγωγής ρυθμιστικών Τ κυττάρων.

Το ζωικό μοντέλο της σκλήρυνσης κατά πλάκας (πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα ) επάγεται σε ευαίσθητα ζώα με τη μεταβίβαση ή την ενεργό επαγωγή αυτοαντιδραστικών λεμφοκυττάρων ειδικών για τη μυελίνη. Μετά τον αρχικό πολλαπλασιασμό των ειδικών λεμφοκυττάρων στους περιφερικούς λεμφαδένες, τα λεμφοκύτταρα μεταναστεύουν στο ΚΝΣ και σχηματίζουν φλεγμονώδεις εστίες, οι οποίες οδηγούν σε συμπτώματα παρόμοια με την ΣΚΠ. Πειράματα που βασίζονται σε μοντέλα της ΣΚΠ μας έδωσαν μια εικόνα για τις αποκρίσεις του ανοσοποιητικού συστήματος, την απομυελίνωση και τον αξονικό τραυματισμό στη ΣΚΠ. Ωστόσο, τα μοντέλα αυτά αντιπροσωπεύουν μόνο ένα κλάσμα της παθολογίας της ΣΚΠ και είναι περιορισμένα στη μοντελοποίηση της έναρξης της ΣΚΠ στους ανθρώπους.

Το ανοσοποιητικό σύστημα των ποντικών που διατηρούνται σε περιβάλλον χωρίς μικρόβια (αξενικά) συμπεριφέρεται διαφορετικά από αυτό των ποντικών που εκτίθενται στα μικρόβια που βρίσκονται στο περιβάλλον τους. Η μεταφορά («μεταμόσχευση») εντερικού μικροβιώματος από ασθενείς με ΣΚΠ οδηγεί στην πρόκληση αυθόρμητης ΕΑΕ σε ποντίκια. Όμως ακόμη, δεν έχει καταστεί δυνατόν να περιγραφούν με ακρίβεια τα χαρακτηριστικά της δυσβίωσης στη ΣΚΠ.

Υπόθεση υγιεινής, μικροβίωμα και σκλήρυνση κατά πλάκας

Η παρατήρηση της αύξησης των αλλεργικών και αυτοάνοσων νοσημάτων στα βιομηχανικά έθνη τις τελευταίες δεκαετίες οδήγησε στην ανάπτυξη της «υπόθεσης υγιεινής» που ισχυρίζεται ότι όλα αυτά είναι το αποτέλεσμα ενός περιβάλλοντος που είναι τόσο καθαρό που δεν μπορεί πλέον να διεγείρει, να θρέψει και να ρυθμίσει σωστά την ανοσοποιητικό σύστημα. Η καθαριότητα του περιβάλλοντος σχετίζεται κυρίως με τη σχετική έλλειψη μικροβίων και των μοριακών προτύπων που σχετίζονται με τα μικρόβια (MAMP). Το μικροβίωμα αποτελεί ένα σημαντικό μέρος του ανθρώπινου οργανισμού και μπορεί να τονώσει το ανοσοποιητικό σύστημα καθώς και να προκαλέσει ανοχή. Με αυτόν τον τρόπο, το μικροβίωμα φαίνεται να επηρεάζει την υπερβολική ανοσολογική απόκριση που υπάρχει στα αυτοάνοσα νοσήματα. Ως εκ τούτου, υποθέτουμε ότι η τροποποίηση της σύνθεσης του εντερικού μικροβιώματος μπορεί να εφαρμοστεί τόσο σε προληπτικές όσο και θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Ήδη από το 1996, είναι γνωστές οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του εντερικού μικροβιώματος και του ΚΝΣ, λόγω της αυξημένης εντερικής διαπερατότητας. Η κατάσταση αυτή επιτρέπει σε μακρομόρια, τοξίνες, κοινά και παθογόνα βακτήρια να εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος μέσω του εντερικού επιθηλίου. Το 2014, αυτή η αυξημένη εντερική διαπερατότητα αποδείχθηκε ακόμη και πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων στην ΕΑΕ.

Σε μελέτες σε ανθρώπους σχετικά με το μεταβολικό σύνδρομο και την παχυσαρκία, τα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου, των εγκεφαλικών επεισοδίων, του διαβήτη τύπου I, του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου και της σκλήρυνσης κατά πλάκας, αποδείχθηκε η διαταραχή του συμπλέγματος του εντερικού φραγμού (μικροβίωμα, στρώμα βλέννας, γαστρεντερικές εκκρίσεις, εντεροκύτταρα, ανοσοκύτταρα, εντερικός και ηπατικός αγγειακός φραγμός).

Στρατηγικές θεραπείας για τη διαμόρφωση του μικροβιώματος στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Οι υπάρχουσες μελέτες σε ανθρώπους για τη σύνθεση του μικροβιώματος έχουν περιορισμούς και δεν έχουν ακόμη εντοπίσει σαφή πρότυπα διαταραχών του εντερικού μικροβιώματος σε ασθενείς με ΣΚΠ. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετά στοιχεία για το ρόλο των αλλαγών του μικροβιώματος στην παθοφυσιολογία των αυτοάνοσων νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένης της ΣΚΠ, και ως εκ τούτου έχει αναγνωριστεί ως πιθανός θεραπευτικός στόχος. Οι ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες τόσο των αντιβιοτικών όσο και των προβιοτικών και οι ευεργετικές επιδράσεις τους σε αυτοάνοσα νοσήματα μελετήθηκαν τόσο στο πειραματικό ζωικό μοντέλο (EAE) όσο και στη ΣΚΠ.

Αντιβιοτικά

Παρατηρήθηκε ότι ένα κοκτέιλ αντιβιοτικών ευρέος φάσματος μείωσε την ανάπτυξη της ΕΑΕ και τροποποίησε την έκβαση του προοδευτικού σταδίου της ΕΑΕ. Σε μια κλινική δοκιμή σε ανθρώπους, η θεραπεία με μινοκυκλίνη έδειξε μείωση του κινδύνου εμφάνισης της σκλήρυνσης κατά πλάκας, αλλαγή στο μέγεθος της βλάβης και απουσία νέων βλαβών στους έξι μήνες θεραπείας, ωστόσο, τα αποτελέσματα δεν διήρκεσαν περισσότερο από 24 μήνες.

Προβιοτικά

Τα προβιοτικά μπορεί να διαδραματίζουν ρόλο στη ρύθμιση της εντερικής μικροβιακής ομοιόστασης, στη διατήρηση της λειτουργίας του γαστρεντερικού φραγμού, στην παρεμβολή στην ικανότητα των παθογόνων να αποικίζουν το γαστρεντερικό, ακόμη και στη ρύθμιση των τοπικών και συστηματικών ανοσολογικών αποκρίσεων.

Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας κατέληξε στο συμπέρασμα ότι υπάρχει βελτίωση στην αναπηρία, την κατάθλιψη και τη γενικότερη υγεία σε ασθενείς που χρησιμοποιούν προβιοτικά. Βέβαια, αυτές οι δοκιμές ήταν σχετικά μικρές, είχαν μικρή διάρκεια και δεν παρείχαν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις ανοσοτροποποιητικές θεραπείες που χρησιμοποιήθηκαν, τις διατροφικές συνήθειες κ.λπ. για την αξιολόγηση της δραστηριότητας της νόσου.

Παράσιτα

Υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ της γεωγραφικής κατανομής των αυτοάνοσων νοσημάτων και των ελμινθικών λοιμώξεων. Οι έλμινθες (εντερικοί σκώληκες) μπορεί να είναι σημαντικοί περιβαλλοντικοί ρυθμιστές για την επαγωγή ανοχής έναντι της αυτοανοσίας, σύμφωνα με την αρχική υπόθεση υγιεινής που προτάθηκε το 1989. Οι έλμινθες ρυθμίζουν τη φλεγμονή προς όφελός τους, συμπεριλαμβανομένων των ισχυρών ανοσολογικών αποκρίσεων που προωθούν την Th2, καθώς και την επαγωγή πολλών ρυθμιστικών κυττάρων, όπως ενεργοποιημένα μακροφάγα (AAMs), κατασταλτικά κύτταρα (MDSCs), Τ-ρυθμιστικά (Tregs), Β-ρυθμιστικά (Bregs) και ειδικά δενδριτικά κύτταρα (iDCs).

Σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, η παρατήρηση ότι η μείωση της αυτοάνοσης δραστηριότητας εμφανίζεται δευτερογενώς σε παρασιτικές λοιμώξεις (λιγότερες και ηπιότερες υποτροπές) έχει εξηγηθεί από την επαγωγή ρυθμιστικών Τ κυττάρων που εκκρίνουν κατασταλτικές κυτοκίνες και Τ κυττάρων που εμφανίζουν σημαντική κατασταλτική λειτουργία. Μετά τη χορήγηση αντιελμινθικών φαρμάκων, η κλινική και ακτινολογική δραστηριότητα αυξήθηκε στα αναμενόμενα επίπεδα που παρατηρούνται και στους υπόλοιπους ασθενείς με ΣΚΠ.

Σε μια διερευνητική μελέτη σε πέντε ασθενείς με ΣΚΠ στο Πανεπιστήμιο του Nottingham έδωσαν αυγά του μη-παθογόνου έλμινθα T. suis κάθε δύο εβδομάδες για τρεις μήνες. Ο αριθμός των βλαβών στη μαγνητική τομογραφία μειώθηκε περίπου κατά 70% στο τέλος της θεραπείας, αλλά επέστρεψε στις βασικές τιμές δύο μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Μεταμόσχευση Εντερικού Μικροβιώματος (FMT)

Στην επιστημονική βιβλιογραφία μπορεί να βρεθούν μεμονωμένες αναφορές περιπτώσεων των θαυματουργών επιπτώσεων της μεταμόσχευσης σε ασθενείς με ΣΚΠ. Η μεταμόσχευση εντερικού μικροβιώματος (FMT) φαίνεται να αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπεία για τη λοίμωξη με Clostridium difficile και τα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου λόγω της ικανότητάς της να αποκαθιστά την ποικιλότητα του μικροβιώματος του εντέρου. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι μετά τη θεραπεία με FMT για τη δυσκοιλιότητα, τρεις ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας σε αναπηρική καρέκλα είχαν τόσο δραματική βελτίωση στα νευρολογικά τους συμπτώματα που ανέκτησαν την ικανότητα να περπατούν χωρίς βοήθεια. Η αναδόμηση του εντερικού μικροβιώματος έχει προταθεί ως μια καινοτόμος προσέγγιση στη θεραπεία της ΣΚΠ, αλλά απαιτεί καλά σχεδιασμένες ελεγχόμενες μελέτες.

Σε μελέτες σε ζώα, η FMT οδήγησε σε μειωμένη αφθονία του γένους Akkermansia (φύλο Verrucomicrobia) και σε αυξημένη αφθονία του γένους Prevotella (φύλο Bacteroidetes) στο μικροβίωμα του εντέρου, το οποίο ομοιάζει με τα ευρήματα της μειωμένης παρουσίας της Akkermansia μετά από παρέμβαση με προβιοτικά και την αυξημένη παρουσία της Prevotella μετά από θεραπεία τροποποιητική της νόσου και διαλείπουσα νηστεία σε ασθενείς με ΣΚΠ. Στην ΕΑΕ, η FMT είχε θεραπευτικό αποτέλεσμα καθυστερώντας την έναρξη της νόσου και μειώνοντας την κλινική βαρύτητα.

Μια λεπτομερής μελέτη σε έναν ασθενή με σκλήρυνση κατά πλάκας μετά από FMT έδειξε όχι μόνο βελτιωμένη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου με υψηλή παρατεταμένη παραγωγή SCFAs, βελτιωμένο βάδισμα και χωρίς υποτροπές κατά τη διάρκεια ενός έτους παρακολούθησης, αλλά και μια σταθερή αύξηση των επιπέδων στον ορό του εγκεφαλικού νευροτροφικού παράγοντα (BDNF), ο οποίος είναι γνωστό ότι είναι χαμηλός στη ΣΚΠ. Τα επίπεδα BDNF συσχετίστηκαν με την παραγωγή SCFA στο έντερο. Ένας πιθανός μηχανισμός για το αυξημένο BDNF είναι η αυξημένη αφθονία μικροβίων παραγωγών του βουτυρικού μετά από την FMT, επειδή η παραγωγή BDNF αναστέλλεται από τη φλεγμονώδη κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος και το βουτυρικό οξύ έχει αντιφλεγμονώδη δράση.

Βιβλιογραφία

Preiningerova JL, Jiraskova Zakostelska Z, Srinivasan A, Ticha V, Kovarova I, Kleinova P, Tlaskalova-Hogenova H, Kubala Havrdova E. Multiple Sclerosis and Microbiome. Biomolecules. 2022 Mar 11;12(3):433. doi: 10.3390/biom12030433. PMID: 35327624; PMCID: PMC8946130.