Υψηλή Χοληστερίνη, Συμπτώματα, Αιτίες, Εξετάσεις, Θεραπεία

Η υψηλή χοληστερίνη, ή υπερχοληστερολαιμία, αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα. Η χοληστερόλη είναι ένα απαραίτητο λιπίδιο για τον οργανισμό, καθώς συμμετέχει στη σύνθεση των κυτταρικών μεμβρανών, των ορμονών και της βιταμίνης D. Ωστόσο, όταν τα επίπεδά της, και ιδιαίτερα της LDL χοληστερόλης, αυξάνονται, συμβάλλει στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης.

Η αθηροσκλήρωση χαρακτηρίζεται από εναπόθεση λιπιδίων στα τοιχώματα των αρτηριών, οδηγώντας σε στένωση και αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου. Το σημαντικό είναι ότι η υπερχοληστερολαιμία είναι συνήθως σιωπηλή, χωρίς εμφανή συμπτώματα για πολλά χρόνια.

Στο πλαίσιο αυτό, η πρόληψη και η έγκαιρη διάγνωση μέσω εξειδικευμένων εξετάσεων αποκτούν καθοριστική σημασία, ιδιαίτερα όταν συνδυάζονται με μια πιο ολοκληρωμένη προσέγγιση, όπως αυτή της Λειτουργικής Ιατρικής.

Επιδημιολογικά Δεδομένα

Η υπερχοληστερολαιμία αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας. Στην Ευρώπη, τα αυξημένα επίπεδα LDL χοληστερόλης παραμένουν από τους κυριότερους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, η καρδιαγγειακή νόσος εξακολουθεί να αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου στην Ευρώπη, με σημαντική την συμβολή της δυσλιπιδαιμίας. Εκτιμάται ότι μεγάλο ποσοστό του ενήλικου πληθυσμού παρουσιάζει αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης, ενώ ένα σημαντικό ποσοστό παραμένει αδιάγνωστο ή ανεπαρκώς ρυθμισμένο. Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία, μια γενετική μορφή της νόσου, εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 250 άτομα στον γενικό πληθυσμό.

Στην Ελλάδα, τα δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν υψηλή συχνότητα δυσλιπιδαιμίας, ιδιαίτερα σε άτομα με καθιστικό τρόπο ζωής, κακή διατροφή και αυξημένο σωματικό βάρος. Η μετατόπιση από τη μεσογειακή διατροφή προς πιο δυτικού τύπου πρότυπα έχει συμβάλει σημαντικά στην αύξηση των περιστατικών.

Συμπτώματα και Σημεία

Η υψηλή χοληστερίνη χαρακτηρίζεται ως “σιωπηλή νόσος”, καθώς στις περισσότερες περιπτώσεις δεν προκαλεί εμφανή συμπτώματα μέχρι να προκύψουν επιπλοκές. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστούν:

• Ξανθώματα: Πρόκειται για εναποθέσεις λιπιδίων κάτω από το δέρμα, συχνά στους τένοντες ή γύρω από τις αρθρώσεις. Αποτελούν ένδειξη σοβαρής και συχνά γενετικής υπερχοληστερολαιμίας.
• Ξανθελάσματα: Κίτρινες πλάκες στα βλέφαρα, που σχετίζονται με διαταραχές του λιπιδαιμικού προφίλ.
• Το «γεροντικό τόξο» (ή arcus senilis): Λευκωπός δακτύλιος γύρω από τον κερατοειδή, ιδιαίτερα σε νεότερα άτομα.

Πέρα από τα παραπάνω, τα πρώτα “συμπτώματα” συχνά σχετίζονται με επιπλοκές, όπως στηθάγχη (αποτέλεσμα στεφανιαίας νόσου), έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή και εγκεφαλικό επεισόδιο. Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία του προληπτικού ελέγχου, ακόμη και σε άτομα χωρίς συμπτώματα.

Βαθύτερες Αιτίες

Η υπερχοληστερολαιμία δεν είναι μια μονοπαραγοντική κατάσταση. Αντίθετα, προκύπτει από αλληλεπίδραση γενετικών, μεταβολικών και περιβαλλοντικών παραγόντων.

• Γενετικοί παράγοντες: Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία προκαλείται από μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με τον μεταβολισμό της LDL, όπως το γονίδιο του LDL υποδοχέα. Αυτό οδηγεί σε μειωμένη κάθαρση της LDL από το αίμα και εξαιρετικά υψηλά επίπεδα από νεαρή ηλικία, αυξάνοντας δραματικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
• Διατροφή: Η αυξημένη πρόσληψη κορεσμένων και τρανς λιπαρών συμβάλλει στην αύξηση της LDL χοληστερόλης. Δίαιτες πλούσιες σε επεξεργασμένα τρόφιμα, ζάχαρη και χαμηλής ποιότητας λιπαρά επηρεάζουν αρνητικά το λιπιδαιμικό προφίλ και ενισχύουν τη φλεγμονή.
• Καθιστική ζωή: Η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας οδηγεί σε μείωση της HDL χοληστερόλης και αύξηση της LDL. Παράλληλα, επηρεάζει αρνητικά την ευαισθησία στην ινσουλίνη και το συνολικό μεταβολισμό.
• Μεταβολικές διαταραχές: Καταστάσεις όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και το μεταβολικό σύνδρομο σχετίζονται με αυξημένα τριγλυκερίδια και μειωμένη HDL, συμβάλλοντας σε αθηρογόνο προφίλ λιπιδίων.
• Ορμονικές διαταραχές: Ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της LDL χοληστερόλης λόγω μειωμένου μεταβολισμού των λιπιδίων. Παρόμοια, άλλες ενδοκρινικές διαταραχές μπορεί να επηρεάζουν την ισορροπία των λιπιδίων.
• Φλεγμονή και οξειδωτικό στρες: Η χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες συμβάλλουν στην οξείδωση της LDL, καθιστώντας την πιο αθηρογόνο και επιταχύνοντας τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης.

Εργαστηριακές εξετάσεις για τη διερεύνηση της υπερχοληστερολαιμίας

Η σωστή αξιολόγηση της υψηλής χοληστερίνης δεν περιορίζεται μόνο σε μία απλή μέτρηση. Απαιτείται μια ολοκληρωμένη προσέγγιση που περιλαμβάνει τόσο τις κλασικές εξετάσεις όσο και πιο εξειδικευμένες αναλύσεις, ιδιαίτερα στο πλαίσιο της λειτουργικής ιατρικής. Με αυτόν τον τρόπο, δεν αξιολογείται μόνο το επίπεδο των λιπιδίων, αλλά και οι υποκείμενοι μηχανισμοί που οδηγούν στη διαταραχή.

(α) Συμβατικές εργαστηριακές εξετάσεις

• Ολική Χοληστερόλη (TC): Η συνολική ποσότητα χοληστερόλης στο αίμα. Παρέχει μια γενική εικόνα, αλλά δεν αρκεί από μόνη της για την εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου.
• LDL Χοληστερόλη (LDL-C): Η λεγόμενη «κακή» χοληστερόλη. Μεταφέρει τη χοληστερόλη από το ήπαρ στους ιστούς και όταν είναι αυξημένη συμβάλλει στην αθηροσκλήρωση.
• HDL Χοληστερόλη (HDL-C): Η «καλή» χοληστερόλη. Συμμετέχει στην απομάκρυνση της περίσσειας χοληστερόλης από την κυκλοφορία, ασκώντας προστατευτική δράση.
• Τριγλυκερίδια (TG): Αποτελούν μία μορφή αποθήκευσης ενέργειας. Αυξημένα επίπεδα σχετίζονται με μεταβολικό σύνδρομο και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.
• Μη-HDL Χοληστερόλη: Περιλαμβάνει όλα τα αθηρογόνα λιποπρωτεϊνικά σωματίδια και θεωρείται πιο αξιόπιστος δείκτης κινδύνου σε σχέση με την ολική χοληστερόλη.
• Απολιποπρωτεΐνη Β (ApoB): Εκφράζει τον αριθμό των αθηρογόνων σωματιδίων LDL και VLDL, προσφέροντας πιο ακριβή εκτίμηση κινδύνου από την LDL μόνο.
   

(β) Εξετάσεις Λειτουργικής Ιατρικής
Οι εξετάσεις Λειτουργικής Ιατρικής στοχεύουν στην εις βάθος κατανόηση των αιτιών που οδηγούν στην υπερχοληστερολαιμία, επιτρέποντας μια πιο εξατομικευμένη προσέγγιση.

• Λιποπρωτεΐνη a (Lp (a)): Πρόκειται για έναν ανεξάρτητο δείκτη καρδιαγγειακού κινδύνου. Αυξημένα επίπεδα σχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα αθηροσκλήρωσης ανεξάρτητα από την LDL χοληστερόλη. Η μέτρησή της είναι ιδιαίτερα σημαντική σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακών νοσημάτων ή σε περιπτώσεις όπου ο κίνδυνος δεν εξηγείται από τους κλασικούς δείκτες.
• Λιποπρωτεΐνη a (Lp (a)), Μετάλλαξη Α5673G: Η εξέταση αυτή εστιάζει σε συγκεκριμένο γενετικό πολυμορφισμό που σχετίζεται με τη ρύθμιση των επιπέδων της Lp(a). Η παρουσία της μετάλλαξης μπορεί να εξηγεί επίμονα αυξημένες τιμές και αυξημένο αθηρογόνο φορτίο. Η κλινική της αξία έγκειται στην καλύτερη στρωματοποίηση κινδύνου και στην καθοδήγηση πιο επιθετικών ή εξατομικευμένων παρεμβάσεων, ιδιαίτερα σε άτομα με πρώιμη εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου ή ισχυρό οικογενειακό ιστορικό.
• Πλήρης Γονιδιακός Έλεγχος Υπερλιπιδαιμίας με τεχνολογία NGS (Next Generation Sequencing): Σε περιπτώσεις επίμονης ή σοβαρής υπερχοληστερολαιμίας, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχει ισχυρό οικογενειακό ιστορικό, πρώιμη καρδιαγγειακή νόσος ή δυσανάλογα αυξημένα επίπεδα Lp(a), μπορεί να συστηθεί πιο εκτεταμένος γονιδιακός έλεγχος με τεχνολογία NGS. Η εξέταση επιτρέπει την ταυτόχρονη ανάλυση πολλαπλών γονιδίων που σχετίζονται με κληρονομικές μορφές δυσλιπιδαιμίας και διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων, συμβάλλοντας στην ακριβέστερη εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου και στην εφαρμογή πιο εξατομικευμένων θεραπευτικών παρεμβάσεων.
• Οξειδωμένη LDL (oxLDL): Μετρά την LDL που έχει υποστεί οξείδωση, μια μορφή ιδιαίτερα αθηρογόνα. Η αύξησή της υποδηλώνει έντονο οξειδωτικό στρες και ενεργή διαδικασία αθηροσκλήρωσης.
• hs-CRP: Η υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη αξιολογεί τη χαμηλού βαθμού φλεγμονή, που αποτελεί βασικό μηχανισμό στην ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου.
• Ομοκυστεΐνη: Ένας μεταβολικός δείκτης που σχετίζεται με βλάβη του ενδοθηλίου. Αυξημένα επίπεδα συνδέονται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και πιθανές διατροφικές ελλείψεις.
• ΩmegaScan®: Ανάλυση Ωμέγα Λιπαρών Οξέων. Εξετάζει τη σύσταση των λιπαρών οξέων στο αίμα, παρέχοντας πληροφορίες για τη διατροφή, τη φλεγμονή και την κυτταρική λειτουργία.
• Γλυκόζη, Ινσουλίνη και Δείκτης HOMA-IR: Μεταβολικοί δείκτες. Η αξιολόγηση της αντίστασης στην ινσουλίνη είναι κρίσιμη, καθώς σχετίζεται άμεσα με διαταραχές των λιπιδίων.
   

(γ) Λοιπές εξετάσεις (απεικονιστικές και άλλες)

• Triplex καρωτίδων: Απεικόνιση αθηρωματικών πλακών και εκτίμηση πάχους έσω-μέσου χιτώνα.
• Αξονική στεφανιογραφία: Ανίχνευση ασβεστοποιημένων πλακών στις στεφανιαίες αρτηρίες.
• Δοκιμασία κόπωσης: Εκτίμηση της καρδιακής λειτουργίας υπό φόρτιση.
• Υπερηχογράφημα καρδιάς (Triplex καρδιάς): Αξιολόγηση της δομής και λειτουργίας του μυοκαρδίου.

Θεραπευτικές Προσεγγίσεις της Υπερχοληστερολαιμίας

Η αντιμετώπιση της υψηλής χοληστερίνης απαιτεί μια πολυπαραγοντική στρατηγική, η οποία συνδυάζει συμβατικές ιατρικές παρεμβάσεις με στοχευμένες αλλαγές στον τρόπο ζωής. Στόχος δεν είναι μόνο η μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, αλλά και η συνολική βελτίωση του καρδιαγγειακού κινδύνου και των υποκείμενων μεταβολικών διαταραχών.

(α) Συμβατικές θεραπείες
Οι φαρμακευτικές παρεμβάσεις αποτελούν βασικό πυλώνα στη διαχείριση της υπερχοληστερολαιμίας, ιδιαίτερα σε άτομα με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο ή σε περιπτώσεις όπου οι αλλαγές στον τρόπο ζωής δεν επαρκούν.

• Στατίνες: Οι στατίνες αναστέλλουν το ένζυμο HMG-CoA αναγωγάση στο ήπαρ, μειώνοντας τη σύνθεση χοληστερόλης και αυξάνοντας την κάθαρση της LDL από το αίμα. Αποτελούν την πρώτη γραμμή θεραπείας και έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν σημαντικά τα καρδιαγγειακά συμβάματα. Πιθανές παρενέργειες περιλαμβάνουν μυαλγίες, αυξημένα ηπατικά ένζυμα και, σπανιότερα, μυοπάθεια.
• Εζετιμίμπη: Δρα αναστέλλοντας την απορρόφηση της χοληστερόλης στο έντερο. Συχνά χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με στατίνες όταν η μείωση της LDL χοληστερόλης δεν είναι επαρκής. Έχει γενικά καλή ανοχή με ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες.
• Αναστολείς PCSK9: Πρόκειται για νεότερα ενέσιμα φάρμακα που αυξάνουν την απομάκρυνση της LDL από την κυκλοφορία. Είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Το κόστος τους παραμένει υψηλό, αλλά η αποτελεσματικότητά τους είναι εντυπωσιακή.
• Φιμπράτες: Χρησιμοποιούνται κυρίως για τη μείωση των τριγλυκεριδίων και την αύξηση της HDL. Έχουν περιορισμένο ρόλο στη μείωση της LDL.
• Ρητίνες δέσμευσης χολικών οξέων: Δεσμεύουν τα χολικά οξέα στο έντερο, οδηγώντας σε αυξημένη κατανάλωση χοληστερόλης για τη σύνθεσή τους. Μπορεί να προκαλέσουν γαστρεντερικές διαταραχές.
• Νεότερες θεραπείες: Περιλαμβάνουν μόρια όπως inclisiran και βεμπεδοϊκό οξύ (bempedoic acid), τα οποία δρουν σε διαφορετικά επίπεδα του μεταβολισμού των λιπιδίων και προσφέρουν εναλλακτικές επιλογές για ειδικές ομάδες ασθενών.

Παρά την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων, η αποκλειστική χρήση τους χωρίς παράλληλη αντιμετώπιση των αιτίων συχνά δεν επαρκεί για τη βέλτιστη μακροχρόνια υγεία.

(β) Φυσικές θεραπείες
Η προσέγγιση της Λειτουργικής Ιατρικής δίνει ιδιαίτερη έμφαση στις φυσικές παρεμβάσεις, οι οποίες στοχεύουν στη διόρθωση των υποκείμενων αιτιών της δυσλιπιδαιμίας.

Διατροφή
Η διατροφή αποτελεί τον σημαντικότερο τροποποιήσιμο παράγοντα. Ένα πρότυπο διατροφής τύπου μεσογειακής δίαιτας έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τα επίπεδα LDL και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Χαρακτηρίζεται από υψηλή κατανάλωση ελαιολάδου, λαχανικών, φρούτων, οσπρίων, ξηρών καρπών και ψαριών, καθώς και περιορισμό κόκκινου κρέατος και επεξεργασμένων τροφίμων. Η αυξημένη πρόσληψη φυτικών ινών συμβάλλει στη μείωση της απορρόφησης χοληστερόλης, ενώ τα ωμέγα 3 λιπαρά οξέα έχουν αντιφλεγμονώδη δράση και βελτιώνουν το λιπιδαιμικό προφίλ. Αντίθετα, η κατανάλωση κορεσμένων και τρανς λιπαρών αυξάνει σημαντικά την LDL χοληστερόλη. Η εξατομίκευση της διατροφής, με βάση μεταβολικούς δείκτες και εξετάσεις λειτουργικής ιατρικής, μπορεί να προσφέρει ακόμη καλύτερα αποτελέσματα.

Τρόπος ζωής
Η συστηματική φυσική δραστηριότητα βελτιώνει την HDL χοληστερόλη, μειώνει τα τριγλυκερίδια και ενισχύει την καρδιοαναπνευστική ικανότητα. Συνιστάται συνδυασμός αερόβιας άσκησης και ασκήσεων αντίστασης τουλάχιστον 150 λεπτά την εβδομάδα. Η διαχείριση του στρες είναι επίσης κρίσιμη, καθώς το χρόνιο στρες επηρεάζει τον μεταβολισμό των λιπιδίων μέσω ορμονικών μηχανισμών. Ο επαρκής ύπνος και η διακοπή του καπνίσματος αποτελούν βασικά στοιχεία για τη βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ.

Συμπληρώματα και φυτικές θεραπείες
Ορισμένα συμπληρώματα έχουν τεκμηριωμένη δράση στη μείωση της χοληστερόλης:

• Ωμέγα 3 λιπαρά οξέα: Συμβάλλουν κυρίως στη μείωση των τριγλυκεριδίων. Η συνήθης δοσολογία κυμαίνεται από 1 έως 4 γραμμάρια ημερησίως. Μπορεί να προκαλέσουν ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές και απαιτείται προσοχή σε άτομα που λαμβάνουν αντιπηκτικά.
• Φυτικές στερόλες και στανόλες: Μειώνουν την απορρόφηση της χοληστερόλης στο έντερο. Συνιστάται ημερήσια πρόσληψη περίπου 2 γραμμαρίων. Είναι γενικά ασφαλείς.
• Κόκκινο ρύζι ζύμωσης: Περιέχει φυσικές στατίνες και μπορεί να μειώσει την LDL. Η χρήση του πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς μπορεί να έχει παρόμοιες παρενέργειες με τις φαρμακευτικές στατίνες.
• Βερβερίνη: Φυτικό αλκαλοειδές που βελτιώνει τον μεταβολισμό της γλυκόζης και μειώνει τη χοληστερόλη. Συνήθως λαμβάνεται σε δόσεις 500 mg δύο έως τρεις φορές ημερησίως. Μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερικές διαταραχές.
• Διαλυτές ίνες όπως ψύλλιο: Συμβάλλουν στη μείωση της LDL. Συνιστώνται 5 έως 10 γραμμάρια ημερησίως, με επαρκή ενυδάτωση.

Η χρήση συμπληρωμάτων πρέπει πάντα να γίνεται υπό ιατρική καθοδήγηση, ιδιαίτερα σε άτομα που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή.

Συμπερασματικά

Η ολοκληρωμένη διαχείριση της υπερχοληστερολαιμίας απαιτεί εξατομίκευση. Οι εξετάσεις Λειτουργικής Ιατρικής μπορούν να αναδείξουν τις πραγματικές αιτίες της διαταραχής, επιτρέποντας στοχευμένες παρεμβάσεις που υπερβαίνουν την απλή καταστολή των συμπτωμάτων.

Βιβλιογραφία

1. Junaid V, Hinkamp C, Hamid A, Abdul Jabbar AB, Minhas AMK, Inam M, Khoja A, Sheikh S, Krittanawong C, Vaughan EM, Slipczuk L, Sahebkar A, Kalra DK, Virani SS. Highlights of Cardiovascular Disease Prevention Studies Presented at the 2025 American College of Cardiology Conference. Curr Atheroscler Rep. 2025 Jun 21;27(1):67. doi: 10.1007/s11883-025-01313-y.
2. Vinci P, Fiotti N, Panizon E, Tosoni LM, Cerrato C, Pellicori F, Pirulli A, Altamura N, Schincariol P, Di Girolamo FG, Biolo G. Epidemiology of atherosclerotic cardiovascular disease in polygenic hypercholesterolemia with or without high lipoprotein(a) levels. Front Cardiovasc Med. 2024 Jan 22;10:1272288. doi: 10.3389/fcvm.2023.1272288.
3. Davletov, K.; Baibolsynova, I.; Umirbekov, N.; Auyelbekova, A.; Lee, S.; Kulmanbetov, R.; Kulimbet, M. Prevalence of Familial Hypercholesterolemia and Its Association with Cardiovascular Risk in a Cross-Sectional Adult Population. J. Clin. Med. 2025, 14, 8213. https://doi.org/10.3390/jcm14228213
4. Jianu N, Nițu ET, Merlan C, Nour A, Buda S, Suciu M, Luca SA, Sbârcea L, Andor M, Buda V. A Comprehensive Review of the Latest Approaches to Managing Hypercholesterolemia: A Comparative Analysis of Conventional and Novel Treatments: Part II. Pharmaceuticals (Basel). 2025 Aug 1;18(8):1150. doi: 10.3390/ph18081150.
5. Toft-Nielsen F, Emanuelsson F, Nordestgaard BG, Benn M. Clinical familial hypercholesterolemia, heart healthy dietary adherence, and cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2025 Sep;408:120463. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2025.120463. Epub 2025 Jul 24. PMID: 40744819.
6. Mormone A, Tortorella G, Esposito F, Caturano A, Marrone A, Cozzolino D, Galiero R, Marfella R, Sasso FC, Rinaldi L. Advances in Pharmacological Approaches for Managing Hypercholesterolemia: A Comprehensive Overview of Novel Treatments. Biomedicines. 2024 Feb 14;12(2):432. doi: 10.3390/biomedicines12020432. PMID: 38398034; PMCID: PMC10887105.