Χρόνια νόσος του ήπατος (NAFLD/NASH). Συμπτώματα, Αιτίες, Εξετάσεις, Θεραπεία

Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) αποτελεί σήμερα την πιο συχνή χρόνια ηπατοπάθεια στον κόσμο. Πρόκειται για μια κατάσταση στην οποία συσσωρεύεται λίπος στο ήπαρ, χωρίς να υπάρχει κατάχρηση αλκοόλ. Όταν αυτή η κατάσταση εξελίσσεται σε φλεγμονή και βλάβη των ηπατικών κυττάρων, ονομάζεται μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH). Η NAFLD περιλαμβάνει ένα φάσμα νοσολογικών καταστάσεων, από απλή στεάτωση μέχρι την προοδευτική ηπατική ίνωση, την κίρρωση και σε ορισμένες περιπτώσεις το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Αν και για πολλά χρόνια θεωρούνταν σχετικά καλοήθης, η NAFLD και ειδικότερα η NASH έχουν αποδειχθεί σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και συνολική αύξηση της θνησιμότητας.

Η έγκαιρη διάγνωση και παρέμβαση μπορεί να προλάβει την εξέλιξη της νόσου. Σε αυτό το πλαίσιο, εξειδικευμένες εξετάσεις, τόσο συμβατικές όσο και εξετάσεις λειτουργικής ιατρικής, αποτελούν κρίσιμο εργαλείο για την πρόληψη, την παρακολούθηση και την εξατομικευμένη θεραπεία.

Επιδημιολογικά Δεδομένα

Η παγκόσμια συχνότητα της NAFLD παρουσιάζει αλματώδη αύξηση τις τελευταίες δεκαετίες, συνδεόμενη κυρίως με την επιδημία της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου. Σύμφωνα με μετα-αναλύσεις (Chalasani et al., 2018), η συχνότητα εμφάνισης της NAFLD υπολογίζεται στο 25-30% του γενικού πληθυσμού, ενώ η NASH εντοπίζεται σε περίπου 5-7%.

Στην Ευρώπη, η μέση εμφάνιση της NAFLD κυμαίνεται μεταξύ 20% και 30%, με τις βόρειες και ανατολικές χώρες να παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά. Στην Ελλάδα, αν και τα επιδημιολογικά δεδομένα είναι περιορισμένα, εκτιμάται ότι το ποσοστό κυμαίνεται επίσης στο 25% του γενικού πληθυσμού. Σε ειδικές ομάδες, όπως ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή παχυσαρκία, το ποσοστό ξεπερνά το 60%.

Η NAFLD αποτελεί σήμερα την πρώτη αιτία αυξημένων ηπατικών ενζύμων σε ασυμπτωματικούς ενήλικες και τη δεύτερη αιτία μεταμοσχεύσεων ήπατος στις Ηνωμένες Πολιτείες. Αναμένεται σύντομα να καταλάβει την πρώτη θέση.

Παράγοντες που επηρεάζουν την επιδημιολογία:

Ηλικία: Πιο συχνή σε ηλικίες άνω των 40 ετών.
Φύλο: Ελαφρώς πιο συχνή στους άνδρες, αλλά η NASH είναι συχνή σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Μεταβολικό σύνδρομο: Συνυπάρχει σε 70% των περιπτώσεων.
Καθιστική ζωή και φτωχή διατροφή: Καθοριστικοί παράγοντες.

Οι εξελίξεις στην κατανόηση της NAFLD έχουν οδηγήσει σε μια νέα ταξινόμηση της νόσου με τον όρο MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease), ώστε να υπογραμμιστεί η μεταβολική βάση της.

Συμπτώματα και Σημεία NAFLD/NASH

Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) και η προχωρημένη μορφή της, η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH), χαρακτηρίζονται από μακρά ασυμπτωματική πορεία, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια. Για τον λόγο αυτό, η νόσος συχνά ανακαλύπτεται τυχαία κατά τη διάρκεια τακτικών ελέγχων ή εξετάσεων για άλλες αιτίες.

Συχνά συμπτώματα (όταν υπάρχουν)

Κόπωση: Γενικευμένη, χρόνια κόπωση χωρίς προφανή λόγο είναι ένα από τα πιο συχνά, αλλά μη ειδικά συμπτώματα της NAFLD.
Αίσθημα βάρους ή ενόχλησης στο άνω δεξιό τεταρτημόριο της κοιλιάς: Λόγω ήπιας ηπατομεγαλίας (διόγκωσης του ήπατος), ενδέχεται να υπάρχει δυσφορία ή πίεση στην περιοχή του ήπατος.
Απώλεια ενέργειας και συγκέντρωσης: Ιδιαίτερα σε προχωρημένα στάδια, μπορεί να επηρεάζεται η εγκεφαλική λειτουργία (λόγω μειωμένης ηπατικής αποτοξίνωσης).
Δυσπεψία ή φούσκωμα: Σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, τα συμπτώματα αυτά μπορεί να είναι παρόντα, χωρίς να σχετίζονται άμεσα με την ηπατική δυσλειτουργία, αλλά να συνοδεύουν την πάθηση.

Κλινικά σημεία (κυρίως σε προχωρημένα στάδια)

Ήπια ηπατομεγαλία: Ανιχνεύεται με την ψηλάφηση ή με υπερηχογράφημα.
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT, AST): Εργαστηριακό εύρημα που οδηγεί συχνά στην πρώτη υποψία για NAFLD.
Αντίσταση στην ινσουλίνη: Συχνό εύρημα στους ασθενείς με NAFLD, σχετίζεται με το μηχανισμό της λιπογένεσης στο ήπαρ.
Παχυσαρκία, αυξημένη περίμετρος μέσης, υπέρταση: Εκδηλώσεις που συχνά συνοδεύουν τη NAFLD, αποτελώντας μέρος του μεταβολικού συνδρόμου.

Σημεία που υποδηλώνουν εξέλιξη της νόσου:

Ίκτερος: Παρουσιάζεται σε προχωρημένη ίνωση ή κίρρωση.
Ασκίτης, οιδήματα κάτω άκρων: Ενδείξεις ηπατικής απορρύθμισης.
Ευρυαγγείες, παλαμιαίο ερύθημα: Κλασικά σημεία χρόνιας ηπατικής νόσου.
Διαταραχές πήξης: Εμφανίζονται σε προχωρημένα στάδια, λόγω μειωμένης σύνθεσης παραγόντων πήξης από το ήπαρ.

Αξίζει να σημειωθεί ότι η απουσία συμπτωμάτων δεν αποκλείει την ύπαρξη ή και την προοδευτική επιδείνωση της νόσου. Για τον λόγο αυτό, η προληπτική προσέγγιση μέσω εξετάσεων είναι ιδιαίτερα κρίσιμη, ειδικά σε άτομα με αυξημένο καρδιομεταβολικό κίνδυνο.

Βαθύτερες Αιτίες NAFLD/NASH

Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος δεν είναι απλώς αποτέλεσμα της εναπόθεσης λίπους στο ήπαρ. Πρόκειται για ένα πολυπαραγοντικό σύνδρομο που σχετίζεται στενά με μεταβολικές, ορμονικές, διατροφικές και γονιδιακές διαταραχές. Οι βαθύτερες αιτίες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη και εξέλιξή της δεν περιορίζονται στην παχυσαρκία, αλλά περιλαμβάνουν ένα σύνθετο δίκτυο βιολογικών και περιβαλλοντικών παραγόντων.

Αντίσταση στην Ινσουλίνη
Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί τον κεντρικό παθοφυσιολογικό μηχανισμό της NAFLD. Προκαλεί αυξημένη παροχή ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ήπαρ, οδηγώντας σε υπερφόρτωση των ηπατοκυττάρων με λιπίδια, ενδοκυτταρικό στρες και φλεγμονή. Η αντίσταση στην ινσουλίνη συνδέεται επίσης με την παραγωγή αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών, επιδεινώνοντας τον καρδιομεταβολικό κίνδυνο.

Παχυσαρκία και Καθιστική Ζωή
Η συσσώρευση σπλαχνικού λίπους συμβάλλει στην ηπατική λιπογένεση και στη διαταραχή της ηπατικής μικροκυκλοφορίας. Η παχυσαρκία συνδέεται με υποκλινική φλεγμονή, ορμονική ανισορροπία (π.χ. λεπτίνη, αδιπονεκτίνη) και οξειδωτικό στρες. Η απουσία σωματικής δραστηριότητας μειώνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη, επιδεινώνοντας το μεταβολικό προφίλ.

Δυτικού Τύπου Διατροφή
Η υπερκατανάλωση κορεσμένων λιπαρών, ζάχαρης, και ιδιαίτερα φρουκτόζης, αυξάνει την ηπατική λιπογένεση και την ενδοκυτταρική αποθήκευση λίπους. Η φρουκτόζη μεταβολίζεται σχεδόν αποκλειστικά στο ήπαρ, οδηγώντας σε αυξημένη παραγωγή ουρικού οξέος και φλεγμονωδών κυτοκινών. Παράλληλα, η έλλειψη αντιοξειδωτικών και φυτικών ινών ενισχύει το οξειδωτικό στρες και μειώνει την ηπατική αντοχή.

Διαταραχές του Εντέρου: Άξονας Εντέρου-Ήπατος
Η αυξημένη εντερική διαπερατότητα ("leaky gut") επιτρέπει τη διείσδυση ενδοτοξινών (όπως LPS) στην πυλαία κυκλοφορία, οι οποίες ενεργοποιούν ηπατικά μακροφάγα (Kupffer cells) προκαλώντας φλεγμονή. Η δυσβίωση (δηλαδή η ανισορροπία του μικροβιώματος) έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη NAFLD μέσω διαταραχής του μεταβολισμού των χολικών οξέων και λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου (SCFAs).

Ορμονικοί Παράγοντες
Στις γυναίκες, η μείωση των οιστρογόνων κατά την εμμηνόπαυση συνδέεται με αύξηση εναπόθεσης λίπους στο ήπαρ. Η υπερκορτιζολαιμία και ο υποθυρεοειδισμός είναι επίσης ενδοκρινικές καταστάσεις που προδιαθέτουν σε NAFLD. Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών έχει επίσης συνδεθεί με την εμφάνιση NAFLD, ακόμη και σε νέες γυναίκες με φυσιολογικό βάρος.

Γενετικοί και Επιγενετικοί Παράγοντες
Πολλαπλά γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί για την ευαισθησία στην ανάπτυξη NAFLD, με κυριότερο το PNPLA3, του οποίου οι παραλλαγές σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ίνωσης και καρκίνου. Επιγενετικοί μηχανισμοί, όπως η μεθυλίωση του DNA και τα μικρά RNA (μRNA), παίζουν ρόλο στην ενεργοποίηση ή καταστολή γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό λιπιδίων και στην ηπατική φλεγμονή.

Φαρμακευτικοί και Περιβαλλοντικοί Παράγοντες
Φάρμακα όπως τα κορτικοστεροειδή, η ταμοξιφαίνη και η αμιωδαρόνη μπορούν να προκαλέσουν φαρμακογενή στεάτωση. Επιπλέον, περιβαλλοντικοί ρύποι, όπως οι ενδοκρινικοί διαταράκτες (π.χ. BPA), επηρεάζουν τη λειτουργία των ηπατικών ενζύμων και συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου.

Εξετάσεις για τη Διερεύνηση της NAFLD/NASH

(α) Συμβατικές Εργαστηριακές Εξετάσεις
Οι κλασικές εξετάσεις που χρησιμοποιούνται στη διαγνωστική προσέγγιση της NAFLD περιλαμβάνουν κυρίως βιοχημικούς δείκτες ηπατικής λειτουργίας, λιπιδαιμικού προφίλ και δεικτών φλεγμονής ή μεταβολικής δυσλειτουργίας, όπως:

SGPT (ALT). Η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης είναι ένζυμο ειδικό του ήπατος. Αυξάνεται σε πρώιμα στάδια της NAFLD και αποτελεί δείκτη ηπατικής φλεγμονής.
SGOT (AST). Η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση είναι λιγότερο ειδική από την ALT, αλλά αυξάνεται σε πιο σοβαρές ηπατικές βλάβες. Ο λόγος AST/ALT μπορεί να δώσει ενδείξεις για την παρουσία ίνωσης.
γGT. Η γ-γλουταμυλοτρανσφεράση είναι ευαίσθητος δείκτης ηπατικής δυσλειτουργίας, και συχνά αυξημένος σε περιπτώσεις λιπώδους ήπατος, ιδιαίτερα με μεταβολική βάση.
Τριγλυκερίδια. Υψηλά επίπεδα συνδέονται με αυξημένη ηπατική λιπογένεση και υποδηλώνουν μεταβολική διαταραχή, που είναι συχνή στη NAFLD.
Φερριτίνη. Αν και κύριος δείκτης αποθηκών σιδήρου, αυξάνεται σε περιπτώσεις χρόνιου φλεγμονώδους στρες, όπως αυτό που συναντάται στη NASH. Υψηλά επίπεδα συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ίνωσης.
Ολική Χοληστερόλη. Η ολική χοληστερόλη αποτελεί βασικό δείκτη του λιπιδαιμικού προφίλ. Αυξημένες τιμές σε ασθενείς με NAFLD είναι συνήθως αποτέλεσμα δυσλιπιδαιμίας που συνοδεύει το μεταβολικό σύνδρομο.
Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη (HbA1c). Αντικατοπτρίζει τα επίπεδα γλυκαιμίας των τελευταίων 2–3 μηνών. Αυξημένες τιμές υποδηλώνουν διαταραχή μεταβολισμού της γλυκόζης και συσχετίζονται με επιδείνωση της NAFLD.
Δείκτης Ίνωσης FIB-4. Μη επεμβατικός δείκτης που υπολογίζεται με βάση την ηλικία και άλλους εργαστηριακούς δείκτες. Χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της σοβαρότητας της ηπατικής ίνωσης σε ασθενείς με NAFLD, συμβάλλοντας στον διαχωρισμό όσων χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης (π.χ. με ελαστογραφία ή βιοψία).

(β) Εξετάσεις Λειτουργικής Ιατρικής

Λειτουργικός Έλεγχος Αποτοξίνωσης (Φάση Ι & ΙΙ) - DetoxScan®
Σύνθεση εξειδικευμένων εξετάσεων που περιλαμβάνει δείκτες οξειδωτικού στρες, αντιοξειδωτικής άμυνας, μεθυλίωσης και αποτοξινωτικής ικανότητας. Χρήσιμος για την εκτίμηση της ηπατικής λειτουργίας και για εξατομικευμένες παρεμβάσεις.

Μικροβίωμα Εντέρου - EnteroScan®
Αναλύει τη σύσταση του εντερικού μικροβιώματος. Οι διαταραχές στο μικροβίωμα παίζουν ρόλο στην παθογένεση της NAFLD μέσω του άξονα εντέρου-ήπατος.

Προφίλ Λιπαρών Οξέων (Ω3, Ω6, Saturated) - ΩmegaScan®
Καθορίζει τη σχέση φλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών λιπαρών οξέων. Απαραίτητη εξέταση για διατροφολογική υποστήριξη και θεραπεία στη NAFLD.

Προηγμένος Έλεγχος Μεταβολικού Συνδρόμου
-EnteroScan® Obesity (Παχυσαρκίας & Μεταβολικών Νοσημάτων)
-Έλεγχος Αντίστασης στην Ινσουλίνη, δείκτης HOMA-IR
Κρίσιμοι έλεγχοι για την εκτίμηση της αντίστασης στην ινσουλίνη και άλλων μεταβολικών διαταραχών που αποτελούν βασικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της NAFLD.

(γ) Άλλες Εξετάσεις - Απεικονιστικές Μέθοδοι για τη NAFLD / NASH

Υπερηχογράφημα άνω κοιλίας
Ελαστογραφία ήπατος (FibroScan)
Μαγνητική Τομογραφία Ήπατος (MRI-PDFF)
Υπολογιστική Τομογραφία (CT)
Βιοψία Ήπατος

Θεραπευτικές Προσεγγίσεις της NAFLD/NASH

Η θεραπευτική στρατηγική στη NAFLD επικεντρώνεται κυρίως στην αντιμετώπιση των υποκείμενων αιτιών, στη βελτίωση του μεταβολικού προφίλ και στη πρόληψη της εξέλιξης σε ίνωση ή κίρρωση. Δεδομένου ότι δεν υπάρχει ακόμη εγκεκριμένη φαρμακευτική αγωγή ειδικά για τη NAFLD ή τη NASH, η παρέμβαση περιλαμβάνει συνδυασμό συμβατικών και φυσικών θεραπειών.

Μετφορμίνη. Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της αντίστασης στην ινσουλίνη, αλλά δεν έχει αποδειχθεί σημαντική βελτίωση των ηπατολογικών δεικτών. Χρησιμοποιείται κυρίως σε διαβητικούς ασθενείς.
Πιογλιταζόνη. Ανήκει στις θειαζολιδινεδιόνες και φαίνεται να μειώνει τη φλεγμονή και την ίνωση σε ασθενείς με NASH. Ενδείκνυται σε επιλεγμένους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Αντενδείκνυται σε καρδιακή ανεπάρκεια.
Βιταμίνη E (800 IU/ημέρα). Έχει μελετηθεί εκτενώς και παρουσιάζει αντιοξειδωτική δράση. Δείχνει βελτίωση σε ιστολογικές βλάβες σε μη διαβητικούς ασθενείς με NASH. Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω ενδεχόμενων παρενεργειών (π.χ. αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος σε υψηλές δόσεις).
Ανάλογα GLP-1 (π.χ. Liraglutide, Semaglutide). Φάρμακα για τον διαβήτη που βοηθούν στην απώλεια βάρους και έχουν ενδείξεις βελτίωσης της ηπατικής φλεγμονής και του λίπους. Υπό μελέτη για ευρύτερη χρήση.
Στατίνες. Ασφαλείς στους περισσότερους ασθενείς με NAFLD. Ελέγχουν την υπερχοληστερολαιμία και μειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Δεν επιδεινώνουν τη λειτουργία του ήπατος.
Διατροφή: Η διατροφή είναι το βασικότερο θεραπευτικό εργαλείο στη NAFLD. Στόχος είναι η μείωση εναπόθεσης λίπους στο ήπαρ και η βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη και μπορεί να επιτευχθεί με διάφορους τρόπους:
- Μεσογειακή διατροφή: Πλούσια σε μονοακόρεστα λιπαρά (ελαιόλαδο, ψάρια), αντιοξειδωτικά (φρούτα, λαχανικά) και φυτικές ίνες. Έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την ηπατική λιπογένεση.
- Αποφυγή φρουκτόζης, τρανς λιπαρών, επεξεργασμένων υδατανθράκων: Καθοριστικής σημασίας για τη μείωση του ηπατικού λίπους.
- Κατανάλωση καφέ χωρίς ζάχαρη: Συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο ηπατικής ίνωσης.
- Χαμηλό γλυκαιμικό φορτίο: Σταθεροποιεί την έκκριση ινσουλίνης και μειώνει τη λιπογένεση.
- Συνιστώμενη απώλεια βάρους
  - ≥7% του σωματικού βάρους για βελτίωση της φλεγμονής
  - ≥10% για υποχώρηση της ίνωσης
Άσκηση και Φυσική Δραστηριότητα: Η τακτική σωματική άσκηση βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μειώνει το σπλαχνικό λίπος και ενισχύει την αντιφλεγμονώδη λειτουργία.
- Αερόβια άσκηση (π.χ. περπάτημα, ποδήλατο, κολύμβηση): Τουλάχιστον 150 λεπτά την εβδομάδα.
- Ασκήσεις με αντιστάσεις (π.χ. βάρη, λάστιχα): Βοηθούν στη μείωση της σπλαχνικής παχυσαρκίας, ανεξάρτητα από την απώλεια βάρους.
- Η συνδυαστική προσέγγιση αερόβιας και αναερόβιας άσκησης έχει τα καλύτερα αποτελέσματα.
Ωμέγα-3 λιπαρά οξέα: Μειώνουν τα επίπεδα τριγλυκεριδίων και βελτιώνουν τη λιπώδη διήθηση. Συνιστώμενη δόση: 2-4 g/ημέρα. Κατάλληλα για ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία και μεταβολικό σύνδρομο.
Σιλυμαρίνη (γαϊδουράγκαθο): Φυτικό εκχύλισμα με αντιοξειδωτική και ηπατοπροστατευτική δράση. Συνήθεις δόσεις: 140-420 mg/ημέρα. Ενδείκνυται σε ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
N-Ακετυλοκυστεΐνη (NAC): Αντιοξειδωτικό που αυξάνει τα επίπεδα γλουταθειόνης. Δοσολογία: 600-1200 mg/ημέρα. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με βιταμίνη E.
Βιταμίνη D: Χαμηλά επίπεδα σχετίζονται με NAFLD. Η χορήγηση ενδείκνυται όταν υπάρχει ανεπάρκεια. Προσοχή σε υπερδοσολογία.
Προβιοτικά/Πρεβιοτικά: Βοηθούν στη ρύθμιση του μικροβιώματος του εντέρου. Συνιστώνται ειδικά σε ασθενείς με σημεία δυσβίωσης και γαστρεντερικά συμπτώματα.

Βιβλιογραφία

Zheng KI, Fan JG, Shi JP, Wong VW, Eslam M, George J, Zheng MH. From NAFLD to MAFLD: a "redefining" moment for fatty liver disease. Chin Med J (Engl). 2020 Oct 5;133(19):2271-2273
Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;67(1):328-357.
Petroni ML, Brodosi L, Bugianesi E, Marchesini G. Management of non-alcoholic fatty liver disease. BMJ. 2021;372:m4747.
Pouwels S, Sakran N, Graham Y, et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a review of pathophysiology, clinical management and effects of weight loss. BMC Endocr Disord. 2022;22(1):63.
Sharma P, Arora A. Clinical presentation of alcoholic liver disease and non-alcoholic fatty liver disease: spectrum and diagnosis. Transl Gastroenterol Hepatol. 2020;5:19.
Roeb E. Diagnostic and Therapy of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Narrative Review. Visc Med. 2022;38(2):126-132.
Lonardo A, Ballestri S, Marchesini G, Angulo P, Loria P. Nonalcoholic fatty liver disease: a precursor of the metabolic syndrome. Dig Liver Dis. 2015;47(3):181-190.
Shao M, Lu Y, Xiang H, Wang J, Ji G, Wu T. Application of metabolomics in the diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease and the treatment of traditional Chinese medicine. Front Pharmacol. 2022;13:971561.
Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(3):274-285.
Marra F, Lotersztajn S. Pathophysiology of NASH: perspectives for a targeted treatment. Curr Pharm Des. 2013;19(29):5250-5269.